丽水市大容量注射剂药品质量安全专项工作总结
丽水市大容量注射剂药品质量安全专项工作总结
为提高我市大容量注射剂药品生产质量管理水平，有效控制质量风险，防止药品不良事件发生，根据《浙江省大容量注射剂（化学制剂）药品质量安全专项工作方案》要求，我局于201*年5月20日制定了《丽水市大容量注射剂药品质量安全专项工作方案》，认真开展了对我市浙江国镜药业有限公司大容量注射剂药品质量安全专项工作。一、
细化落实检查方案
根据丽水市专项工作方案要求，我局又细化安全专项工作核查内容，要求企业按品种自查并填报丽水市大容量专项核查表，开展对每个品种的核查工作；同时结合我市开展的“我在生产一线”的专项活动，核查人员跟踪3个品种批次大容量注射剂的从开始到结束的物料准备、生产、检验、发行等环节，扎实开展专项工作。本年度到该企业监督核查次数市局4次，县级局9次。每次监督核查发现的缺陷、风险，企业均能及时纠正、落实有效措施。二、
自查核查，研究提高
此次排查以四条生产线（A．Ｂ．Ｃ．Ｄ），四种包装形式（多层共挤膜软袋．直立式软袋．塑瓶．玻瓶），36个品种为对象，对常年生产25个品种的处方和工艺、历史沿革情况，车间和厂房、生产线基本情况，大的技改和设备变更情况等等，详细内容涉及人员管理、设备管理（洁净空调系统、注射用水系统、过滤系统、灭菌系统）、物料管理、生产管理、质量管理等方面，同时体现工作中存在的一些不足和困难，并及时制订整改措施和完成时限，开展了相应的研究和验证及完善一些管理制度。专项行动结果如下：1、人员管理
配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训，经考核合格和质量管理部门确认后上岗；对上述岗位操作人员组织岗位操作SOP及相关管理制度和关键控制点的再培训和考核，每年不少于2次，培训到位；各岗位人员人员熟练操作，遵守操作规程，基本适应生产岗位需要。
建议：灯检、检验等关键岗位人员要保持相对稳定。2、设备管理2.1洁净空调系统
正常情况下，大容量注射剂车间高效过滤器每二年更换一次，有泄漏或风速降至0.3m/s以下等异常情况，及时更换；百级高效过滤器新安装或更换后进行检漏测试，其它高效过滤器更换后，对相应生产区域尘埃粒子和沉降菌进行重新检测；对高效过滤器的部位、数量做好统计、编号，对重点区域（百级区域）的高效过滤器做好重点标记。
大容量注射液车间的空气净化系统的高效过滤器检漏时限为1年，F0值小于8的产品生产线（玻璃瓶生产线）和无菌检查室，百级高效检漏每半年一次，由神州空气净化检测公司进行检漏，并出具报告书，有制度明确规定，实际操作按照规程执行；
每月对生产空间和净化系统进行150分钟臭氧大消毒，并做尘埃粒子和沉降菌检查，停产48小时以上，再生产前均做尘埃粒子和沉降菌检查；生产F0值小于8的产品，生产前进
行150分钟臭氧大消毒，和沉降菌检查，质量部专人开展定期监测和记录，对百级区域采取动态监控和验证，结果均符合要求；关键生产车间（区域）主要有浓配间、稀配间、洗灌封间等，温湿度、压差数据有记录，并按照规程操作。
车间连续生产时，生产结束后，洁净生产区域开启值班风机保持正压；若遇到突然停电风机不能运行时，对物料加盖或采取其它方式进行包装，对未封口的产品按废品处理，重新生产前开启空调机组，对洁净区自净30分钟后再生产；若遇停产，关闭空调机组，再生产前，进行150分钟臭氧大消毒和沉降菌检查。
制订系统性空调维护、保养计划并实施，每年至少一次；
质量部每年对空气净化系统年度监控数据进行回顾、总结和趋势分析。2.2注射用水系统
《工艺用水监护规程》规定车间连续生产时，注射用水保持70℃以上循环使用和80℃以上保存，并在线监控、记录储罐、送水、回水温度，在系统回水口设置热交换器，回水温度通过电脑设定保持在72℃以上回到储罐，储罐有夹层加热保温设施，注射用水储存温度控制在85℃以上。；注射用水日常运行时，每2小时在线监测PH值、电导率、氯化物等项目，每两天对系统回水口进行微生物限度和细菌内毒素检查，每周进行全项检验；
注射用水系统的清洁、消毒采用验证的清洁消毒方法，NaOH清洗，纯蒸汽消毒。清洁、消毒方法、效果经过验证，符合GMP要求及公司使用情况，规程对操作过程的参数都做了明确要求，对注射用水系统采用0.1Mpa、121℃、15min纯蒸汽消毒。每月或停产48h后需要重新清洁、消毒，有专门的清洁、消毒记录；注射用水系统每年或系统改变后均进行同步验证，系统清洁、消毒方法和消毒周期也每年实施再验证，验证结果符合要求。
注射用水系统维护、保养：对系统制订了防止交叉污染的相关规定和措施，管道保持一定的倾斜度，在输送系统和水泵的最低位设有排放点，如遇停电或停产时，可排放残留水；每月对系统输送管道跑、冒、滴、漏情况进行检查，每年对系统监测仪表、安全阀等送上级部门检定；每年对系统及相关辅助设施进行检查和维护；每季度对疏水器进行检查；呼吸器每月滤芯的完整性确认，并有记录。
质量部每年对注射用水系统进行年度监控数据的回顾、总结和趋势分析。2.3过滤系统
过滤系统的最终滤芯使用规格为0.22μm，由美国密理博和美国GE公司提供，灭菌F0
值＜8的产品，最终过滤使用0.1μm磺化的聚醚砜滤芯，能除去微生物和支原体，由供应商对该滤芯进行除菌挑战性试验，对治疗性注射剂产品，同步进行过滤系统相容性试验，并每年对各线过滤系统进行可靠性再验证。
每日，滤芯采用75%乙醇浸泡消毒后使用，每批生产后进行完整性试验并有自动打印记录。2.4、灭菌系统
目前，大容量注射剂产品有三种灭菌工艺，分别为：121℃、15min、F0值＞12；115℃、30min、F0值＞8；110℃、30min、F0值＜8，每年委托杭州洁净空气检测公司或是集团公司质量部实施验证，严格按批准的灭菌温度、压力、时间，对最大和最小规格的产品，开展不
同包装方式、不同灭菌工艺，不同装载方式的灭菌验证，整个验证过程，质量部门全程跟踪，验证结果经质量受权人确认后放行；
实际生产过程中，严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载方式进行灭菌，无菌取样分布涵盖验证后确定的最冷点，每年按验证后的最冷点更新取样计划。
每批次使用的灭菌柜均有设备使用记录，灭菌柜完好性的检查记录，并有安全监督管理局对灭菌柜之类压力容器的检测，1次/3年，符合安全性、有效性的要求；
灭菌柜温度探头每年由杭州神州洁净公司或是集团公司质量部实施作对比校正，将标准温度负偏差的探头设置在验证确定的最冷点；日常生产过程，如偶见温度探头有偏高或偏低的现象，对相应探头用干井作校正。
建议：1、关键设施设备维护、保养效果要落实，保证生产的连续性。3、物料管理
所有物料的供应商均进行审计合格后使用，每年对物料进行年度质量回顾和总体评价，对其质量检验、使用情况、售后服务等方面，评估其质量稳定性和可控性，所有原辅料内控质量标准均做微生物限度或细菌内毒素（热原）检查项目。
从风险控制的角度出发，详细规定开封后、上批次生产的输液用内包材，如：丁基胶塞、输液瓶、组合盖、接口、多层共挤膜等连续生产和较长时间停产的储存方法、地点和储存时间。
变更内包材供应商，均按要求开展相容性试验和质量稳定性考察。质量部对物料按批取样检验，有专人根据检验结果进行放行或拒收。4、生产管理
所有产品按注册批准的生产处方、工艺及质量控制要求进行，对每个产品均进行生产工艺验证，验证与实际生产同步进行，重点对药品中间体的耐热菌、微生物、细菌内毒素的污染情况进行检查和确认，确认产品质量和工艺的稳定性，通过验证，确定药液的贮存条件和时限，如稀配至灌装（6h）和灌装至灭菌（3h）的规定时限；日常生产时，根据产品的特性和质量风险，质量部对超过规定时限的产品采取相应的纠偏措施和处理方法。
灭菌F0值＜8的产品有氟罗沙星葡萄糖注射液和复方氨基酸注射液，对该产品的质量保证措施：每次生产前，对生产环境用150min臭氧大消毒和沉降菌检查；对直接接触药液的生产设备、管道、容器进行双氧水处理；对药液过滤系统的终端过滤使用0.1μm磺化的聚醚砜滤芯，能除去微生物和支原体；对每批灭菌前的半成品取样做带菌量检查，并在当日生产的最前端加取样品做无菌检查。如复方氨基酸注射液，在产品密封前的工艺各个环节充氮保护，通过严格控制药液中氧的含量，使产品的无菌保证值提高一个级别。
建议：1、对每班生产灌装工序进行动态环境监测。5、质量管理5.1提高内控质量标准
增加所有物料微生物限度或细菌内毒素（热原）等安全性检查项目，经验证后实施；将所有成品质量标准的细菌内毒素警戒值按《中国药典》限度的0.5倍规定并实施；每日，对
各生产线产品在灭菌前取样做带菌量检查；按每灭菌柜取样做无菌、细菌内毒素（热原）、有关物质等安全性检查项目；对注射剂用到最多的物料，制订警戒限度和纠偏措施等等。5.2严格控制偏差和异常情况
根据生产过程和检验过程可能出现的偏差，质量部制订《生产过程偏差处理规定》和《检验过程偏差处理规定》及《偏差处理细则》，按产品质量的特性、可能产生的风险、影响产品质量的程度、发生的原因、产生最终的影响等等，将偏差进行分类、评估和采取补救措施，如：药液或半成品超过规定贮存期限，对超时产品放大量取样做细菌内毒素检查和药液带菌量检查；对灭菌出现升温或降温时间过长，或某温度探头瞬时高温的情况，灭菌结束及时取样做有关物质、PH值、含量等检查，并对温度探头用干井进行校正和确认等等，所有的纠偏措施以消除质量风险，保证最终产品安全、有效、均一，符合质量标准为根本。质量部每年对偏差进行评价和回顾，并根据新出现的偏差及时更新处理方法和解决措施。5.3进行深入产品工艺研究
避光产品氟罗沙星葡萄糖注射液在灭菌、灯检后，用避光袋包装，在凉暗处保存；质量部对其进行更加深入的工艺研究，如：开展该药品与金属粒子方面的研究，在生产该产品前，对配制储罐、管道、容器等用金属离子络合剂EDTA清洗，以去除储罐、管道、容器等带来的金属离子；对其按质量标准进行氟罗沙星的有关物质测定外，现自行开展用HPLC对葡萄糖降解物5-羟甲基糠醛的测定，并对检验方法进行验证。建议：1、建立纯蒸汽的质量标准、监测程序。6．4其他
大容量注射剂所用包材由本企业生产提供，应注意监控包材生产的规范管理。三、
问题评估监管强化
存在问题及解决措施
1、一线工人素质较低，现场管理人员工作方式、管理力度、工作技巧等方面较薄弱。
解决措施：与科伦集团合作后，引进科伦集团先进的管理理念和大质量观，在人员管理方面，实行集体总部统一调拨各个层次的操作人员和管理人员，委派到公司各部门实施培训、带教和帮助，将集团先进的管理模式和工作方法药品生产质量管理的每个环节。
其二，实行八小时工作制，打破一线生产工人由原来从早到晚十多个小时工作制，在保障工人精神状态和身体健康方面有了很大的改善，降低了工人的疲劳程度和疲劳因素产生的差错。
其三，实行集团总部的管理模式，如：“24小时复命制”和“首问负责制”，对每个问题、每个环节形成一个层层落实，环环相扣的责任体系，明确责任，提高管理效率和力度。2、设备维护保养不到位，易造成设备故障和偏差。
生产设备故障造成的偏差占生产线偏差概率的35%以上，多数是因长期设备检查、维护不到位而引起的，可见，设备维护、管理存在薄弱之处。
解决措施：与科伦集团合作后，实行集体总部统一调拨设备维护、管理人员，在原有的生产部下设设备动力部，将设设备动力作为重点的管理对象进行重新定位，并委派到该部门
关键人员到其它生产基地学习和培训，总部派人对原有维护、维修人员进行带教和帮助。
核查结果认为浙江国镜药业共有的在35个品种（11个未生产），存在高风险品种（F0值＜8）3个：盐酸克林霉素注射液、氟罗沙星注射液、复方氨基酸注射液，其中盐酸克林霉素注射液停产，氟罗沙星注射液、复方氨基酸注射液之前有少量生产，今后委托四川科伦药业股份有限公司江西子公司生产，其余品种为一般风险品种。
此次专项工作，药监部门和企业认真开展排查大容量注射剂质量安全风险工作；企业在原辅料管理、中间体控制、灭菌、偏差处理、变更研究及验证、产品年度质量分析等方面主动开展研究，建立和完善了管理制度，提高内控质量标准，基本能按药品GMP组织生产，并建立了质量风险控制系统，质量管理体系运行正常。
为继续推进大容量注射剂质量安全工作，我局将结合该企业实际，加强日常监督工作和驻厂监督工作，继续督促、跟踪企业的大容量注射剂风险管理工作，控制质量风险，保证人民用药安全。
丽水市食品药品监督管理局二一年十二月十五日
扩展阅读：开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项工作情况总结
开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项
工作情况总结
一、基本药物监管工作情况：
根据浙江省食品药品监督管理局《关于201*年全省药品安全日常监管工作意见》的工作要求，我局认真贯彻落实会议及有关文件精神，结合丽水市药品生产企业的现状，我局年初即制定下发相应的监管指导意见，基本药物监管工作纳入年度重点工作，积极全面开展基本药物的监督检查。
（一）统一思想，提高认识
为进一步提高药品生产企业对生产基本药物目录品种监督检查重要性的认识。我局年初先后召集生产企业法人，生产、质量负责人和全市药监监管人员学习国家局、省局的相应文件精神和具体指导意见，明确开展基本药物监管工作作为全省和本市201*年工作重点。
（二）周密部署，积极落实
为把基本药物生产质量专项检查真正落到实处，专门制定监督检查的方案计划。各县（市）局结合日常检查工作的安排，对具有国家基本药物目录品种的企业进行至少2次专项检查，同时市局进行全面督促检查。同时结合我局今年重点工作“我在生产一线”活动，根据安排全市监管人员深入企业生产一线，全程跟踪至少3个产品的完整生产周期，其中以基本药物目录作为重点跟踪对象，认真核查生产工艺、处方，排查分析企业生产中存在的问题，加强监管力度。
全市药品生产企业在4月份完成基本药物目录品种的注册和生产情况的自查。结合省局注册药品数据库，市局督促企业及时上传信息，建立基本药物品种监管工作档案。丽水市现有药品制剂生产企业8家，其中涉及生产基本药物目录品种的是6家，共有58个品种100个药品批准文号（其中常年生产88个，未生产12个），无基本药物委托生产品种。
（三）检查中存在的主要问题
为加强检查力量，市局抽调市药检所及县局的人员与安监注册处的同志一起就基本药物品种开展检查。到目前为止，我们已经对辖区内的6家涉及基本药物的药品生产企业组织了专项检查，通过检查药品注册生产工艺及处方、SOP、GMP及批生产记录等，发现企业总体情况较好，基本都能按照注册工艺处方及操作规程生产，但也发现存在以下几个方面不足：
1、机构与人员方面：一是个别企业持有基本药物药品批准文号多个，但由于规模小，常年生产的品种单一；二是从事药品质量检验的人员流动性大，系统培训学习缺乏，不能很好地承担药品及其他物料的检验工作；三是个别中药制剂生产企业，中药材、中药饮片验收人员的相关知识欠缺，不能完全胜任验收工作。
2、生产管理方面：一是个别产品的工艺规程内容与其生产质量的实际要求不相符合，但企业未进行验证；二是个别产品物料平衡出现偏差时，批生产记录中无偏差调查、分
析、评估的内容；三是个别产品批生产记录填写的内容与其生产工艺规程以及相关的标准操作规程不符合；四是有的企业，在生产过程中，生产用设备、容器未标明被加工产品或物料的名称、批号等内容；五是部分生产操作未能严格按照工艺验证时的条件进行生产；
二、大容量注射剂安全专项工作
丽水市目前涉及大容量注射液的药品生产企业即龙泉国境药业1家，有大容量注射剂葡萄糖注射液、氯化钠注射液等33个品种、规格，其产品由于特殊的用药途径客观上存在着高风险因素，一直为政府和人民高度关注的焦点问题。此次借省局东风，根据省局下发的《开展大容量注射剂（化学制剂）药品质量安全专项工作的通知》的方案要求和5月份召开全省会议的精神，督促企业完成自查和排查风险计划。5月底前龙泉国镜药业已完成自查，但发现不符合省局文件要求，市局及时根据省局方案制定相应的工作细则，下去与企业一起重新进行全面检查，确保通过此次专项检查对大容量注射剂的所有相关信息、现状、困难、风险进行全面的掌握。
企业根据市局方案细则进行全面自查，同时结合企业实际制定了日常监督检查的项目，共11项121条款。监督人就每月检查情况汇总上交，5、6月份共发现69项缺陷，对发现的问题能及时制定计划进行整改整顿，效果明显。
企业自查发现的困难：1、企业一线人员素质低，稳定性较差，灯检、配置岗位变动比较大，占15%，10%；2、省局方案中的热原警戒值确定无权威依据，无法定值；3、原辅料检测定控标准是按国家文献，但根据省局规定要求无指导依据、无权威设定的检验方法；4、运行三年以上的水系统判断是否形成生物膜的方法采用氯水冲洗的方法是否合理；5、方案执行具体方向不明确，无指导性文件。
丽水市食品药品监督管理局二一年八月二十三日
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