耐药结核病对策
耐药结核病对策
几组数据:1.全球结核病概况:(1).结核病发病率:
发达国家:20以下/10万,亚洲和非洲:100－250/10万,世界最穷国家:250/10万。
(2).全球近20亿人受结核菌感染。
(3).现有201*万结核病人，其中75－80%有可能发生为多种耐药病例。(4).每年新发生结核病人800－1000万。
(5).全球已有5000万人受到多种耐药结核的感染。
(6).至少有1300万结核病例处于发生多种耐药结核菌危险中。(7).初步估算已有10万例多种耐药病例。(8).每年有300万人死于结核病。
2.201*年全国第4次结核病流行病学抽样调查显示:
(1).全国活动性肺结核患病率为367/10万,菌阳患病率为160/10万,涂阳患病率为122/10万。(1990年涂阳患病率为107.6/10万)。结核病死亡率为9.8/10万。
(2).估算:全国活动性肺结核病人约500万人;结核病传染源200万人;每年全国结核病死亡15万人,超过其它传染病死亡之总和。
3.耐药病例的增多是引起结核病蔓延的主要因素之一,我国属于高耐药性地区，起始耐药率28.1%,继发耐药率41.1%。
耐药结核病对策一.耐药性的分类及意义1.天然耐药:
定义:指某些结核分枝杆菌未经与某一特殊药物接触，天然对其具有耐药性，是一种特异耐药性。如:牛型→PZA，非洲型→TB1。意义:作为分类学标记用于菌种鉴定。2.野生型耐药突变菌:
定义:指接触药物之前发生遗传突变，对某些药具有耐药性的菌株，其出现的频度依不同的药物而异。如:PZA:10-4,RFP:10-7。意义:是不适当治疗时产生获得性耐药的基础。3.原发耐药性:
定义:从未接受过结核化疗的人，由于感染了另一个病人的耐药结核菌而对一种或一种以上抗结核药物的耐药性。
意义:原发耐药特别是对多种药物的原发耐药是造成正规化疗失败的可能原因，也反映该地区结核病控制规程效能情况。4.初治耐药性:
定义:包括原发耐药性和未被发现的获得耐药性。意义:同原发耐药性。5.获得耐药性:
定义:在治疗过程中发生的一种或一种以上药物的耐药性。也称为继发耐药。意义:通常是由于治疗不当所致，是导致治疗失败的常见原因。6.耐多药性:
定义:指对一种以上抗结核药物耐药，目前定义为至少对H.R二者耐药。意义:是造成慢性病例的主要原因，在HIV感染情况下的多种耐药病人常可在短期内死亡，给结核病控制带来严重后果。二.耐药性的差异:
1.地区差异:⑴发达国家:5%左右;⑵发展中国家:>15%;⑶我国1990年流调:INH9.6%,SM11.8%;⑷城市或城镇高于农村。
不同地区的不同初治耐药程度反映该地区结核病控制工作的发展情况和效能。2.年龄差异:青年人初治耐药率高于老年人。
3.药物差异:(1990年中国)INH9.6%,SM11.8%,RFP2.7%,EMB4.4%。三.产生耐药性的主要原因:1.单用药或化疗方案不合理。
(1).在结核菌群中对各抗结核药存在不同频度的耐药变异菌株，在单一药物治疗情况下对该药的敏感菌被杀死，耐药变异菌生长繁殖逐渐取而代之。(2).病灶中菌量越大，产生耐药机会越大，需要联合应用的药物越多。如:初治涂阳强化期用4联，初治涂阴用3联，预防用药可单用INH。(3).形成单用药和方案不合理的因素:
A.医生对抗结核药应用知识掌握不够。B.对本地区结核菌起始耐药情况不了解。C.不合理应用抗结核药试验治疗。D.应用间歇方案时没有增加药物剂量。E.对治疗失败病例仅更换或加上一种新的药物。F.药物的毒副反应。
2.不规则间断用药。
(1).间断用药的最大问题是失去了联合用药中的药物间交叉杀灭耐药变异菌的能力，使耐药菌繁殖。
(2).由于细菌的延缓生长期差异,使菌群再生长期提早出现。举例:R延缓生长期1~2天可杀死耐INH菌。H延缓生长期5~7天可杀死耐RFP菌。当RFP断药超过2天时耐H菌可能生长。当INH断药超过6天时耐R菌可能生长。(3).形成不规则用药的因素:
A.缺乏对病人严格的化疗管理和有效监督,这是形成不规则用药的最根本因素。
B.病人对坚持规则用药的认识不足。C.药物毒副反应。D.人口流动。E.其他疾病。F.经济因素。四.防止耐药结核病发生的措施:
1.采用经科学证明具有高效的标准治疗方案。2.以传染源为重点实施全面监督化学疗法(DOTS)。
3.有条件的推行固定剂量复合制剂或按方案要求的集药物、监督、宣传为一体的新包捆组合版块药。
4.积极治疗和管理耐药病例，防止和减少耐药菌的播散。5.开展耐药性情况的纵横监测。五.原发耐药对初治方案的影响及对策:研究:不同原发耐药情况的疗效比较:分组:第1组:对各种药物敏感第2组:耐H、S、E中1~3种药第3组:耐R或同时耐S、E，但不耐H第4组:同时耐R、H
方案:2H3R3Z3E3(S3)/4H3R3或2HRZE(S)/4HR结果:
病例数6个月末菌阴数阴转率%1组19219098.92组817693.8
3组201*904组251870小结:
1.在一个地区定期监测原发耐药率及其趋势是必要的。
2.在标准的6个月短程方案(每日或间歇)情况下，原发耐药对疗效的影响主要决定于耐药种类及其率的高低。同时耐H、R率高则对疗效有一定影响，反之，影响不大。
3.在原发耐H、R高的地区，如果2个月痰菌无阴转趋势，可在做耐药性测定的同时调整治疗方案。
六.复发病人耐药情况及复发病人治疗方案的确定:1.各抗结核药耐药发生频度为:(总例数448)
H20.9%，S17.6%，R11.1%，P7.8%，E2.9%，同时耐H、R为6.2%。2.结果:复发病人用初治菌阳方案效果较差，较新发初治病人约低10%。
七.耐多药慢性病例的治疗途径和目前可供选择的药物:(一).治疗途径:
1.采用由3个或3个以上敏感药物组成的新方案:如TH-1321、氧氟沙星、左氧氟沙星、卡那霉素、卷曲霉素以及虽用过但仍是敏感的药物。2.个案病例进行药代动力学监测以调整用药剂量。(注意副反应，有风险!)3.化疗＋免疫疗法:
如转移因子、胸腺肽、乌体林斯、卡提素、微卡等，但只能是辅助用药。
4.外科。5.研究新药。(二).可供选择的药物:
1.氨基甙类(如SM0.75g/d、Amikacin0.4g/d、KM1.0g/d)和多肽类(CM0.75g/d)。
2.硫胺类:TH-1314、TH-13210.6g/d。
3.氟喹诺酮类:LVFX0.4g/d、OFLX0.4~0.6g/d。4.PAS针9~12g/d。
5.对氨基水杨酸异烟肼片0.9~1.2g/d。(对耐H有效)6.利福布丁(RFB)。7.环丝氨酸(CS)0.5g/d。8.氯苯吩嗪(CFM)0.1~0.2g/d。9.其它尚敏感的药物，如EMB、PZA等。八.HIV感染与耐药:
1.耐药结核菌在HIV感染者中能快速传染，易造成耐药结核病的暴发流行。
2.HIV阳性的结核病人在正规治疗下产生获得性耐药者不多,痰菌阴转率与HIV阴性者相似。九.HIV/AIDS者结核病治疗原则:
1.化疗方案要强，采用5~6种药联合,时间要长,但至今尚未确定“最佳方案和疗程”。2.采用DOTS措施。
3.加强支持疗法,预防感染。
4.采用多药联合治疗AIDS。(鸡尾酒病法)
201*年1月29日星期二
扩展阅读：耐药结核病处理指南简介
耐药结核病处理指南简介
耐药结核病(DR-TB)是困扰结核病控制工作的一大难题。为了使全球对DR-TB的定义、预防、治疗等方面有个比较统一的认识，WHO于1997年组织Crofton等有关专家拟定了《耐药结核病处理指南》(《GuidelinefortheManagementofDrug-ResistantTuberculosis》)。为供国内同道参考，现将其主要内容简介如下：
一、有关定义
1.DR-TB：指患者所排结核分支杆菌已对一种或多种抗结核药物产生耐药的结核病（常为肺结核）。其中原发耐药(primaryresistance)指从未使用过抗结核药物的患者产生的耐药。初始耐药(initialresistance)指临床上不能肯定是否用过抗结核药物的患者产生的耐药。初始耐药包括部分原发耐药和部分不能肯定的获得性耐药。获得性耐药(acquiredresistance)是指曾使用过抗结核药物患者产生的耐药。
2.复治失败：指患者在直接督导下经5个月复治方案治疗或在全程督导下完成8个月疗程后仍然排菌。上述复治方案为2SHRZE/1HRZE/5HRE（S为链霉素，H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇）。
3.慢性患者：指全程督导下经WHO推荐的复治方案治疗失败者。慢性患者至少接受了两个疗程的化疗，有的甚至多于两个疗程（完成或未完成疗程）。他们通常排耐药菌，且多为耐多药菌。
4.耐多药杆菌和耐多药结核病（MDR-TB）：耐多药杆菌指至少对异烟肼和利福平产生耐药者。MDR-TB指患者至少对异烟肼和利福平产生耐药的结核病。二、关于MDR-TB的预防
1.新患者：新患者是指从未用过抗结核药物或使用抗结核药物少于1个月者。专家们认为，预防其产生耐药的最佳措施，是对每一例新发菌阳肺结核患者在直接督导下采用至少在头2个月使用4种药物（异烟肼,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇或链霉素）的有效短程化疗（6或8个月）。
2.老患者：老患者是指曾接受抗结核药物一个或几个疗程（完成或未完成疗程）治疗者。其排菌状态包括：所排菌对所有抗结核药物敏感；所排菌至少对异烟肼耐药，但对利福平敏感；以及所排菌至少对异烟肼和利福平耐药。由于在第
一个疗程（采用WHO推荐方案或其他方案）化疗失败的患者，所排菌对所有抗结核药物均敏感者所占的比例通常高于其他两种排菌状态。因此，专家们认为在直接督导下使用WHO推荐的8个月标准复治方案（2SHRZE/1HRZE/5HRE），能够治愈大多数排敏感菌以及所排菌对异烟肼和（或）链霉素产生耐药但对利福平仍敏感的患者。经两个疗程化疗（第二次为直接督导下的WHO标准复治方案）失败的患者，排耐药菌的比例占多数（最多占80％），其中MDR-TB所占比例可高至50％。在此情况下，再使用WHO标准复治方案似难能奏效。三、关于MDR-TB患者处理的基本原则
有关MDR-TB患者的处理，指南中共提出了8项基本原则，它们是：1.设立专门机构：设立的专门机构，负责MDR-TB患者的治疗和管理等工作。国家卫生主管部门应制订强有力的药物管理条例，以限制抗结核药物特别是二线备用药物的滥用，从而防止难治性结核病的发生。
2.制订合理的化疗方案：为患者制订合理的化疗方案非常重要，事先需了解患者曾用过哪些方案，是否使用了方案中的所有药物和用药时间，以及每次化疗期间和化疗后痰细菌学检查情况（至少有直接涂片结果，可能的话做培养和药敏试验）。
3.进行可靠的药敏试验：设立的专门机构，须能做培养和进行可靠的耐药性测定。其药敏试验的质量，应由国家或国际级参比实验室定期核查。
4.有可靠的药物供应：设立的专门机构，还须保质保量提供二线备用药物，以保证每一例患者的治疗都能顺利完成。
5.重在预防：MDR-TB的产生，总是由治疗不当引起，包括制订不可靠的化疗方案、使用不可靠的药物以及未能保证患者按医嘱全程足量用药。其主要解决办法，不在管理，而在预防。
6.对新发和复治患者使用WHO标准化疗方案：对国家标准方案治疗失败的患者，复发患者以及曾过早中断治疗又重新接受治疗的患者，应予WHO复治方案治疗。使用WHO复治方案者，大多数可以治愈。多数治疗失败患者，是由于使用不合理的化疗方案和（或）未能确保足量和在直接面视下用药引起。只有极少数失败患者，是由于对该复治方案中3种或3种以上药物产生初始耐药所致。7.视MDR-TB由治疗不当引起：由治疗不当引起的MDR-TB患者，要由设立的
专门机构认真评估。
8.长期投入人力和财力资源：为MDR-TB而设立的专门机构，需要大量经费，需要一批技术熟练、经验丰富的专家负责实施各项工作。长期稳定的人力和财力资源须有保障。
四、关于显性MDR-TB（apparentMDR-TB）的评估
1.注意事项：（1）应知道地方实验室报告的MDR结果不一定可信。如果报告的是1次药敏试验结果，且与临床资料不太相符，重做1次试验，最好2次。（2）如果WHO标准复治方案对患者无效，要记住许多治疗失败是由于患者未按医嘱用药而非MDR杆菌所致。（3）须懂得了解患者具体服药情况的重要性，并向患者解释清楚。有些患者不愿承认治疗失败是由于自己的过错引起，此时应在患者不在场时询问患者的家属、经治医师，或检查其过去的病史记录。（4）不要因为国内有标准化疗方案，就认为患者已按医嘱用药。应仔细询问患者和知情者，并检查相关记录。
2.资料的收集：包括诊断日期，各次化疗开始、完成或停止日期，用药及不同时间痰涂片、培养、药敏试验、X线检查结果和临床资料。
3.评估复治方案失败的标准：复治失败与否的判断主要依据细菌学检查结果，但并非所有菌阳结果都意味着复治“失败”，应酌情而定。（1）痰菌持续阳性：①如果采用复治方案2～3个月后痰菌直接涂片仍然阳性，应仔细检查患者是否按医嘱用药。因患者未按医嘱用药，是复治“失败“最常见的原因。在某些重症患者，痰菌阴转所需时间可能会较长，此时不应急于改变化疗方案。如直接涂片发现菌量减少，且患者临床和放射学都有改善，实际上说明是在好转。②如复治至5～6个月时痰菌仍然阳性，虽看似治疗失败，但患者未按医嘱用药仍为其最常见原因。如患者确实已按医嘱用药，则其很可能对所有所用药物产生了耐药。做痰涂片和培养，可能的话对化疗4～5个月时培养阳性的标本尽早做药敏试验。③上述时间获得阳性培养非常重要。如痰菌直接涂片阴性而培养阳性（如复治2～3个月后），则可能为痰菌完全阴转的过渡期。（2）痰菌复阳现象：复治过程中，有时会出现痰涂片起初阴转（或弱阳性）后又持续阳性现象。这通常提示，化疗失败是由于患者停药或对所有所用药物产生耐药所致。此时，应做培养并对阳性培养标本做药敏试验。（3）耐药结果的报告：由于实验室间耐药性
测定结果的可靠性存在差异，所以不可轻信。应认真检查临床资料，特别是痰菌检查情况。如药敏试验结果与临床不符，可能的话与细菌学家共同商讨，重做试验，切不可轻易更改化疗方案。制订适宜化疗方案时，应根据患者所有能获得的资料综合考虑。（4）放射学线恶化：X线胸片恶化，可能预示复治失败，但也可能由间发性肺炎、肺栓塞和并发的癌症引起。明显的X线恶化，如不伴有细菌学恶化，很少是由结核病引起。（5）临床恶化：因患者临床恶化可由其他很多疾病引起，故对判断复治失败与否意义不大。如果不伴有细菌学或放射学恶化，仅临床恶化不能说明就是由结核病引起。
4.对患者耐药结果的解释：通过上述有关标准综合分析，判断患者是否已经产生耐药以及耐何种药。如果复治真的失败，要知道失败的原因可能是由于患者未按医嘱用药，或由于患者对所有所用药物产生了耐药。当对患者所用药物知之甚少，又缺少甚至无痰菌资料时，须根据自己所能掌握的资料加以判断。五、有关抗MDR-TB药物
1.主要抗结核药物：①链霉素：由于乙胺丁醇作为第四种药物广泛用于WHO新发患者标准方案，且在WHO复治标准方案中链霉素仅用于头2个月，所以耐链霉素者比较少见。②吡嗪酰胺：患者对吡嗪酰胺不易产生耐药，即使产生耐药也难以通过药敏试验证实。由于吡嗪酰胺在酸性环境（巨噬细胞内的结核分支杆菌）具有杀菌作用，将之伍用链霉素或其他氨基糖甙类药物（对巨噬细胞外活跃增殖菌有效）是明智的，因为可以获得巨噬细胞内外的最大杀菌作用。③乙胺丁醇和氨硫脲：如在WHO标准化疗方案的继续期（对新发患者和复治患者）使用这两种药物，其对显性MDR-TB患者很可能无效。如果药敏试验结果示患者对乙胺丁醇仍敏感，则伍用之可能会有助于防止患者对其他敏感药产生耐药。氨硫脲是一种极弱的抑菌药，对MDR-TB的治疗几乎不起多大作用（除非作为最后的选择）。与硫胺类（thioamides）药伍用时有产生交叉耐药和其他毒性反应的危险。因其可能产生严重的副作用，已禁用于HIV阳性患者。
2.二线抗结核药物：①氨基糖甙类：A.卡那霉素：价格便宜，但在一些国家主要用于结核病以外疾病的治疗。B.丁胺卡那霉素：疗效和卡那霉素一样，但患者耐受性较卡那霉素好，价格较卡那霉素贵。C.卷曲霉素：很贵，但对耐链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素患者十分有用。②硫胺类：乙硫异烟胺(ethionamide)
和丙硫异烟胺(prothionamide)是具有杀菌作用的同一活性物质的两种不同形式，在某些患者中后者较前者易于耐受。③氟喹诺酮类：氧氟沙星和环丙沙星有完全交叉耐药，其杀菌作用虽小，但和其他药物伍用时有用。施帕沙星因严重皮肤副作用而尽可能不用。诺氟沙星因血药浓度低而不应使用。④环丝氨酸［或特立齐酮(terizidone)］：属同一类抑菌剂，只是配方不同，与其他抗结核药物间无交叉耐药。其对防止患者对其他敏感药物产生耐药可能有用，但因毒副作用大而应用受限。⑤对氨基水杨酸：为抑菌剂，对防止患者对异烟肼和利福平及其他杀菌药产生耐药有用。⑥其他：利福平衍生物：如利福布丁由于与利福平几乎有完全交叉耐药（尤其当患者对利福平产生获得性耐药时），不能使用。氯法齐明（clofazimine）：对麻风分支杆菌和溃疡分支杆菌有些作用，但对结核分支杆菌无效。
3.交叉耐药：（1）硫胺类和氨硫脲：乙硫异烟胺和丙硫异烟胺间存在完全交叉耐药。硫胺类和氨硫脲通常也存在交叉耐药：氨硫脲的自然耐药菌株通常仍对乙硫异烟胺和丙硫异烟胺敏感，而耐乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的菌株，通常（＞70％）同时耐氨硫脲。（2）氨基糖甙类：耐链霉素的菌株通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感；耐卡那霉素的菌株对丁胺卡那霉素会产生完全交叉耐药;耐卡那霉素和丁胺卡那霉素的菌株也同时耐链霉素。耐链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素的菌株，常对卷曲霉素仍敏感。（3）氟喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星和施帕沙星均与所有氟喹诺酮类药有完全交叉耐药。由于将来一些更高效的新喹诺酮类药（如左氧氟沙星）可能会取代氧氟沙星，故使用氧氟沙星时应慎重。氟喹诺酮类与其他类药没有交叉耐药。（4）环丝氨酸和特立齐酮：两药间有完全交叉耐药，但与其他类药无交叉耐药。六、关于MDR-TB化疗方案的选择
专家们认为：对除耐异烟肼外还耐或可能耐链霉素和（或）氨硫脲（但非利福平）者，采用WHO标准复治方案（2HRZES/1HRZE）强化期疗效应该很好。对至少耐异烟肼和利福平者，采用WHO标准复治方案失败者，以及采用结核病控制规划外多种不合理化疗方案者，应注意以下几个方面：（1）因这些患者常需使用一些二线药物，医务人员应向患者交代清楚，为了生存必须忍受这些药物的任何副作用，且必须在直视下按医嘱用药，至少至痰菌阴转。医务人员还须向患者予
以明确、全面的解释，以及长期精神上的关心和支持。（2）制订化疗方案时，应选用患者仍敏感或可能仍敏感的最有效药物，首选患者尚未用过的药物。（3）强化期方案应至少由3种敏感药物组成，最好是4或5种药物。在这些药物中，最好伍用注射用氨基糖甙类和吡嗪酰胺（因患者对其很少产生耐药，即使用过亦可再用）。当患者痰菌阴转时，可以撤销1种或1种以上药物，最好是引起副作用的药物。（4）为防复发，痰菌阴转后应至少继续使用这些较弱化疗方案18个月。（5）选用任何化疗方案，特别是含有较弱药物的方案，患者应每日用药，且在直接面视下进行。此外，还须在第2～6个月间每月进行细菌学检查（涂片和培养），随后每3个月1次，直至治疗结束。
1.疗前未获药敏试验结果时化疗方案的选择：采用WHO标准复治方案治疗失败时，如开始新方案前未获药敏试验结果，应制订一个三线方案，至少选用3种从未用过的药物卡那霉素、乙硫异烟胺、氧氟沙星，以及吡嗪酰胺；痰菌阴转（通常3～4个月后）后，如药敏试验结果仍不能获得，18个月继续期应使用乙硫异烟胺和氧氟沙星。
2.疗前或强化期获得药敏试验结果时化疗方案的选择：（1）患者耐异烟肼但对利福平敏感：①单耐异烟肼或同时耐链霉素和（或）氨硫脲：化疗头3个月使用WHO标准复治方案（2SERHZ/1ERHZ），痰菌涂片阴转后使用利福平和乙胺丁醇直至第9个月末。②耐异烟肼和乙胺丁醇（耐或不耐链霉素）：使用利福平和乙硫异烟胺至少9个月，强化期伍用吡嗪酰胺和1种氨基糖甙类药物（耐链霉素时用卡那霉素或丁胺卡那霉素；耐链霉素和卡那霉素时用卷曲霉素）直至痰菌涂片阴转。如无乙硫异烟胺，可代用氧氟沙星。（2）患者至少已耐异烟肼和利福平：①耐异烟肼和利福平（耐或不耐链霉素）：此时须采用5药方案。强化期用乙硫异烟胺加氧氟沙星加另一种抑菌药物（如可能的话用乙胺丁醇）加吡嗪酰胺和一种氨基糖甙类药，至少使用3个月，或直至痰菌涂片阴转。继续期采用乙硫异烟胺加氧氟沙星加另一种抑菌药，痰菌涂片阴转后至少继续使用18个月。②耐异烟肼、利福平和乙胺丁醇（同时耐或不耐链霉素）：强化期采用乙硫异烟胺加氧氟沙星加另一种抑菌药（环丝氨酸或对氨基水杨酸）再加吡嗪酰胺和一种氨基糖甙类药至少3个月或直至痰菌涂片阴转。继续期痰菌阴转后继续使用乙硫异烟胺加氧氟沙星加环丝氨酸（或对氨基水杨酸）至少18个月。结核分支杆菌对
吡嗪酰胺产生耐药的资料常不能得到，但耐吡嗪酰胺一经证实且与临床资料吻合，应停用吡嗪酰胺而代之以环丝氨酸或对氨基水杨酸。七、关于外科治疗的地位
指南中指出：当患者只对2～3种较弱药物敏感，而对其他抗结核药物产生或可能产生耐药时，应考虑手术。如果患者有一大的局限的空洞,仅有少量其他病变，肺功能尚可，只有2～3种较弱的药物可用，也应尽量考虑手术。为了避免术后严重并发症的发生，手术宜选在菌量最低时进行。如果只能采用很弱的化疗方案，最佳手术时间为化疗2个月后。手术后，应至少继续使用同一化疗方案18个月。
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