新药研发的小型评价体系-原研第一步
小型综合评价是采用比较简单技术方法和少量的动物开展比较全面的初步研究:
1.合成放大与工艺改进研究；
2.分析化合物的纯度、晶形、溶解度及稳定性（加速试验）并开展初步的制剂学研究；3.用少量动物观察药物对心脏、神经系统、呼吸、肝、肾等生理功能的影响及进行急性毒性和微生物回复突变实验；
4.用少量动物观察药物吸收、分布、代谢、排泄及对P-450的抑制或诱导作用。专业间的分工合作
新药研究与开发的不同阶段各专业有各自的任务，但又需要密切合作，梯次展开。
1、药理学
（1）确定治什么病。充分了解疾病，将疾病分解为不同环节，找出主要环节，确定治疗靶。（2）建立药物筛选模型和药效评价指标。筛选药物，发现活性分子。对阳性药再确证，检验筛选方法的可靠性。
（3）与化学家一起从活性分子中评选先导化合物。
（4）与化学家共同商定分子改造计划，测定一系列新合成化合物的活性，分析结构与药理效应关系，与化学家一起建立结构-活性信息库。
（5）采用更多的药理评价指标评选候选化合物，包括药物与靶分子的作用动力学，了解药物的作用机理。
（6）测定药物代谢产物的药理活性
（7）按新药审批要求开展药效评价与一般药理试验。（8）拟定临床试验计划，参予协调临床试验。（9）研究新的适应症。
2、分子生物学
用生物工程技术表达人的靶分子或建立转基因动物模型，提供用于药物测试,研究靶分子的一维和三维结构,与计算机分子模拟小组合作,阐明药物与靶的分子作用基础。
3、药物合成
（1）合成化合物,包括天然产物的人工合成。
（2）围绕先导化合物合成许多化合物供活性测定，分析构效关系。
（3）根据理化性质和药理作用性质判定分子形式(酸、碱或盐)，一经确定就不能随意改变分子形式。
（4）参与候选化合物评选，改进合成工艺，提供200g～2kg药物用于药理学、毒理学、药物代谢、药剂学和药物分析的初期试验。（5）在进入临床前研究时开展中试放大工艺研究，提供临床前研究与临床试验所需的药物(几公斤到十多公斤)。
4、天然产物化学
（1）动植物和微生物菌种收集(发酵)，科属鉴定，原材料处理与保存，数据库建立。（2）为药物筛选提供粗提物或色谱分离组分。
（3）根据生物活性分离有效成分，单体纯化，鉴定结构。
（4）与药理一起选择先导化合物，提供一定量纯品供初步评价。
（5）与化学合成一起研究人工合成并合成大量衍生物，分析构-效关系。
5、毒理学
（1）配合先导化合物、候选化合物评选与构-关系分析开展毒性预测和初步安全性评价。（2）开展临床前药物安全性评价，包括急性毒性、长期毒性，生殖毒性、致突变、致癌及毒代动力试验。
（3）部分药物要做依赖性试验。
5、药代动力学研究
（1）配合新药设计和候选药评选对化合物的代谢性质进行预测。
（2）开展临床前和临床药代动力学实验，主要研究内容包括吸收、分布、排泄、蛋白质结合、代谢产物分离鉴定、对代谢酶的抑制与诱导及药物相互作用。
6、药物分析
（1）初步分析化合物的纯度、粒度、晶型、溶解度及稳定性等理化性质，为候选化合物评选提供依据。
（2）建立可靠的分析方法，测定纯度及杂质含量，分离鉴定杂质成分，为提供动物试验用药和临床试验用药制订质量标准。
（3）观察不同条件下的药物稳定性，推算药物的有效期，留样观察两年稳定性。（4）为新药正式生产制定质量分析方法和质量控制标准。
7、药剂学
（1）为候选化合物的评选开展初步的药剂学评价，协助药理学与毒性试验设计合适的动物给药剂型。
（2）根据治疗要求和药物的理化性质确定最佳的人用剂型。（3）处方设计与剂型工艺研究。
（5）测定制剂的溶出度与生物利用度。（6制定制剂质量控制标准。（7）观察制剂的稳定性
8、生物统计
生物统计学是新药评价评价的一个组成部分。它可帮助面对不确定的问题做出正确的抉择，包括实验设计，表达结果的有效方法和统计分析等。在国外的大药厂中，统计学家自始至终参于各有关专业的研究，协助试验设计，分析数据。
总结资料，并在新药申报资料上签名，以示对统计结果的负责。
相关学科专业需要明确分工，同时也需要密切合作。要明确相互依赖关系，不要以为自己专业可以包办一切，怕别人分享他的成果而独干独行，最后的结果是一事无成。在药物研究中必须排除旧作坊的习气。
1、要把握住相互交叉关系。有的先行，有的后行，程序不能颠倒，否则先行的部分工作就等于白做。例如，每批合成出来的药品，要先做质量分析，合格后再用于动物试验，如先做试验，后发现质量不合格，试验只得报疲；要尽早知道药物在配制溶液中和在生物样品中的稳定性，如果不稳定，配制不同时间的药品试验结果可能出现波动。一般情况下是药理试验与化学合成在先，但不能盲目超前。要走一步，看两步，注意其他专业的信息反馈，不断调整研究方案。例如，当发现血中的药物浓度很低，而代谢产物的浓度很高时，就要安排代谢产物的合成与活性测试。如果代谢产物的药理性质与理化性质优于原来的药物，就得要考虑是否改变开发对象的问题。在新药研究中可能出现卡脖子的技术，应提前安排攻关，否则要拖整个研究进程的后腿。
3、要根据不同研究阶段，设立一些小课题的专业间合作研究。例如，在新药设计与构-效分析期间，药物化学家与药代与毒理学家共同开展化合物的代谢预测和毒性预测；一个药物采用何种盐基，要通过实验比较做出决定，而不能由合成人员根据好做与不好做随意选择，因此需要安排不同盐基的理化性质（如溶解度与稳定性）、药效高低和生物利用度等实验比较，再来确定采用盐酸盐、磺酸盐或是其它盐基；一些药物的溶解度很低，造成动物给药困难。特别是在毒性试验中，要看到动物有毒性反应的剂量很大，直接装胶囊口服给药很可能难于吸收，因而所得到毒性低的结论可能是不可靠的。因此，采用何种动物给药剂型是保证实验可靠性的重要问题，应与制剂专业人员共同研究，采取各种增溶或分散技术，并比较不同药物配制溶液的生物利度，从中选择吸收最好给药剂型，动物给药剂型一经确定，药理、药代及毒性试验最好统一配制条件，以便于结果的相互比较。
四.、组织与计划管理
一个新药从发现到上市是众多的各专业科学家和管理人员的通力合作结果。新药研究管理本身就是科学，需要管理人员不断研究和总结经验教训，提高管理水平。科学的管理还需要有制度的保证，不同研究单位应该根据自身的情况制订出管理规范，保证不同专业出身的管理人员不会因为专业偏好与局限性而造成指挥上的失误。专业研究人员的失误造成的影响一般是局部的，而指导者的失误有可能造成全局的失败，所以我们要非常重视科学管理，要有更多人深入钻研“药物研究与开发管理学”这一门学问。与药物研究管理有关的几个问题是：
1、建立高效率的具有协同攻关的研究集体
（1）要合理配置学科专业。例如，生物与化学人员要保持合理的比例；分子生物学技术在新药研究与开发中的地位越来越重要，要安排少部分人员跟踪新的发展动向，不断开辟新的生长点，如多肽合成与结构改造，计算机分子模拟与筛选，组合化学合成，培殖转达基因动物等；药代的作用地位越来越高，要加强药代技术建设，发挥在新药发现中的作用；要重视建立一支精干的善于组织计划新药研究、熟悉药品法与新药注册及药品专利人员。要根据新药研究的发展不断调整和优化学科构成，使研究队伍始终保持富有创造性和高效率的状态。
（2）要重视培植团队协作精神。我国多数药物研究单位规模较小，而且没有离开小作坊的研究习惯，不重视分工，也不善于协作，因此需要加强引导和组织。还要教育一些人怕别人分享成果而不愿意合作的人，使他认识到离开群体将一事无成，因为一个药物从研究开始到上市需要上百人的通力合作，一个个人和一个专业都不可能包揽到底。
（3）要调整激励政策，调动各专业人员在合作中的积极性。目前的成果奖励过份强调个人在整个新药研究中的作用，而实际上许多药物的研究成功很难分清谁是第一，谁是第二。例如，从一种微生物中开发成功一种新药，谁是第一发明人?在一个专业里个人的作用可能是明确的，如第一个找到这种微生物；第一个在实验室里成功培养和发酵；第一个在筛选中发现了药理活性，而药理活性的发现又要归功于第一个研究出合理的筛选模型；第一个分离出有效成分，确定了它的化学结构；第一个人工合成出这个化合物；在组织合成力量进行结构改造中，许多人参与新化合物的设计与合成，但最后被选中只有某一个人合成出的化合物，显然不能把设计合成成功的功劳都归给一个人。随后还有第一个解决合成工艺、制剂工艺的难题以及众多人参与临床前与临床的全面研究，因此不能忽略这些专业的作用。所以，在每一个专业研究中有可能说我是第一，但对整个的新药只能说我们集体的第一。有了这一认识，就不会在个人和不同专间争夺第一，不同专业间的合作才有思想基础。
2、建立适应新药研究的强有力组织管理结构。
目前国内的新药研究单位不少没有建立起比较完善的组织管理体制。多数情况是谁选题谁负责，谁发现的新药苗头，谁都不会放弃负责权，有的是合成人员，有的是药理人员或生物技术工程人员来担任新药研究与开发的总负责人。这种按自由选题的课题负责制不能完全实用于新药研究。因为，一个负责人的知识难于驾驶多学科的协同攻关，又没有指挥实权，落实任务都要通过所、室、组的指挥线。而所、室领导，他们的任务是多方面的，不可能成为每个新药研究的负责人。有权的不负全责，负责的又没有权，两条指挥线有可能脱节。负责人的指导与组织能力有强有弱，有经验的，也有没有经验的。由弱者负责有可能延误开发时间，降低研究水平甚至失败。个人负责制的另一个问题是不利于经验的积累。往往是一个药换一个负责人，有经验的不再负责，负责的又多是没有经历全过程开发新药的经验。所以合理的新药研究组织管理体制应是责权统一，集体决策，指挥线畅通，有利于群体智慧的发挥，有利于经验的积累与继承。国外的一些组织形式我们可以借鉴，如
（1）成立研究管理委员会（ResearchManagementCommittee）：此委员会是决策机构，由新药研究机构的最高领导、若干高级科学家和计划管理部门和市场销售部门的负责人组成。它的主要任务是，确定研究方向，审查研究计划，审批新的项目立项或作出停止研究的决定；重要发展阶段的决断与措施方案的批准，如新的筛选模型应用，先导化合物和候选化合物的确定（批准后组织小型的综合评价）、决定哪一个药物进入临床前与临床的试验研究等。因为每一重大环节的决断都关系到成败和大量人力与资金的投入，所以必须提供充分的实验和论证资料，例如选哪个候化合物进入临床前研究时，必须向研究管理委员会提供资料包括：前言；摘要；体外实验；整体动物实验；药物代谢；安全性；药物理化参数；合成工艺；制剂研究与开发；专利权；对外协调；发展潜力与潜在不利因素；与其它候选化合物的比较；与竞争药比较等。
（2）成立由不同专业构成的专家委员会或专家小组，对新药研究中的出现的各种问题展开分析讨论，提出建议。他们是研究管理委员会和领导的咨询机构，又是项目组的学术参谋。
（3）成立在研新药（IND）项目领导小组，由参与研究的各专业题目负责人组成（成员根据开发阶段进行调整），其核心组成员应由有新药开发经验的专家承担，而不一定是项目建议人或初期开发中贡献最大的研究人员。项目组成员要定期召开例行会议，汇报与检查各专业研究的进展情况，协调专业间的相互关系和研究进度，向最高领导报告工作，向研究管理委员会建议新阶段的研究方案。研究单位的最高领导是主决策者，同时负责全面和全过程领导，包括部署基础研究、探索研究、人员调配、资金投入、学科建设、对外协作及药品生产或转让等。
3、建立严密的计划管理规程不同于一般的科研计划管理，新药研究的计划管理需要有一套非常严密的规程。新药研究项目一经确定，计划管理人员就要协同项目组制定周密的实施计划，根据总目标与总进度的要求，一般要按倒计时方式划分研究阶段，确定各专业先后投入时间、任务要求和必须完成的日期，并编制进度表。在实施过程要经常检查进展情况，及时发现问题，调整人力物力，保证各环节相互衔接，有序展开，争取每一个药的开发用最短时间，花最少的钱，高质量完成新药注册任务。相反，如果计划不周或关系不协调就有可能出现窝工、返工甚至前功尽弃。例如，一旦全面评价开始，药品必须供得上，特别是长期毒性试验需要公斤级以上药品，如果中途供不上，毒性试验就要报废；期周长的试验应尽早安排，如两年留样稳定性观察；有可能因某一个技术关卡拖延了整个新药开发进程，如手性药物的拆分与定量分析，放射免疫测定的建立等应尽早安排力量攻克；过晚安排药代研究有可能拖了新药报批的后腿。同样，如果不安排同位素标记合成，部分药代和药理试验又不可能进行。在中药研究中也常常出现药理、植化、制剂相互脱节，来回返工的现象。总之，许多药物在实验里转来转去，拖了多年申报不出去，除了药本身有问题之外，主要原因就在于缺乏科学的计划管理。新药研究过程的计划管理也是一门科学。计划管理人员要熟悉新药研究的的全过程，并建立起一套严密的计划管理程序。
扩展阅读：新药研发流程
新药研发流程
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。一、靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以201*年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。二、模型的确立
靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。三、先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leadingcompound），也称新化学实体（newchemicalentity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。四、先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物候选药物（drugcandidate）五、临床前及临床研究临床试验临床前研究向FDA提出研发中新药申请Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期
向FDA提出新药申请FDAⅣ期
所需时间（年）3.51232.5共12
FDA要求的附加的上市后试验试验人群
实验室和动物试验20～80例健康志愿者100～300例病患志愿者1000～3000例病患试验者过程审核/批准试验目的
评定药物安全性和生物活性确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用
验证药物有效性，监控长期使用的不良反应成功率
5000种化合物被评估5种进入临床试验1种被批准
新药开发阶段如下：
临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。
研发中新药申请（InvestigationalNewApplication,IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门（theInstitutionalReviewBoard）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。
临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。新药申请（NewDrugApplication,NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。
批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。
发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍。
作者：guojunguo
第一：研究人体的生理功能，研究疾病发病的病例过程，寻找可能有药效的化合物，做为新药的候选；
第二：在试管和离体细胞上考察这种化合物的效果，有效的话进入下一步；
第三：动物实验。需要两种或多种动物身上做实验。这里除了考察药的治疗效果的话，还要评估药的毒性，即多少用量是安全的。有的时候药有效也有毒，有时药没毒但是他的代谢产物有毒。如果在动物实验证明有效，且毒性小的话，可以进入下一步；第四：人体实验，分成1，2，3期。
1期人体实验，短期小规模，20到100人，主要检查药物对人体有无急性毒副作用；2期人体实验，中期中规模，100到300人，主要考察新药是否有疗效；3期人体实验，长期大规模，1000到3000人，确认安全性和疗效，以及用药量
作者：guojunguo1.观察人体外在的症状，展开各种类比联想，猜测人体内部变化。
2.从记忆库中搜寻可以逆转变化方向的物质，做为新药的候选。如寒症用热药
3.直接进行无道德的人体实验。治好有功，治死是命。
4.只记录有效个案，无效的一概无视。
5.坚决不修改理论。
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