GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容:验证(检查核心)
目录
1.企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。1
2.药品生产验证内容是否包括空调净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。3.生产一定周期后是否进行再验证。
4.验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
5.验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。验证是药品企业定标及达标运行的基础。验证文件则是有效实施GMP的重要证据。已验证过的状态必须监控。
(检查内容及方法)
1.企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。
(1)验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件须本公司质量管理部门签名认可。
(2)制订验证总计划：企业应制订验证总计划，阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。
(3)是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。(4)验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。
(5)回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统(如水系统、空调净化系统即HVAC等)的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。
2.药品生产验证内容是否包括空调净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。(l)厂房及空调净化系统(HVAC)。
---按HVAC验证计划检查安装确认、运行确认(OQ)记录，查压差表校准记录。
---查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划：平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。
---抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。
---查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。---检查产尘工序的捕尘设施，是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生，操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉埃收集装置并有防止空气倒流的措施。
---回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，造成污染，系统临时故障时，室外空气易通过回风管进入室内，造成污染)。
(2)工艺用水系统。用水水质是否符合GB5749的规定.---饮用水、纯化水系统；
---饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并看水质定期测试的结果；
---纯化水系统要检查安装确认、运行确认、性能确认记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性；---验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、包括各功能段设置、使用管路(回路)、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率；
---纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果；
---检查年度总结报告(如运行超过一年)，看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批作过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响；
---我国GMP规范(1998年修订)要求工艺用水不得低于饮用水标准，我国饮用水标准为细菌总数---少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。
---设备的清洁程度可用化学或仪器方法测试。目测能检测到用取样和／或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括"目检合格"。
---清洁验证合格标准的制订原则：企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。
(5)新生产线的清洁验证一般可在试生产(产品验证)阶段进行，应检查：---选择的清洁参照物及理由；---取样点位置；---清洁达到的标准；---取样的方法；
---是否只取最终淋洗水样(直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用以最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法，使水样有较好的代表性)，进行检验，证明达到清洁标准。(6)有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间)，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。
(7)清洁验证采用的检验方法应进行方法验证。3.生产一定周期后是否进行再验证。
按以下各点，检查企业再验证实施情况：(l)法规规定的再验证。
---企业对再验证应有明确规定，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次；无菌分装灌装，通常一年二次。
---与验证相关的仪表和仪器，应按国家有关规定定期校准。(2)对验证其他形式的说明。
---可以按产品(可计量指标)、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进行调查，查什么系统已发生变化，应进行大检修或作适当调整，然后针对具体情况制订验证计划进行再验证，这即是变更性再验证。
---可采用年度总结的形式，进行趋势分析，如正常生产收集的数据稳定，说明已验证状态没有发生漂移，生产运行始终处在良好的受控状态，此条件下，没有必要进行系统的再验证。它的实际意义与回顾性验证相似。
---因不经常生产、所生产批次有限，或使用经过验证的工艺，但设备已有某种变更，无法从连续生产中得到数据时,可开展同步验证。同步验证所得的产品，应进行适当的稳定性考察，符合要求后方可放行销售。此外，应对留样的稳定性继续进行考察，确保产品质量。
4.验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。(1)某一系统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。
(2)验证各个阶段的工作全部完成后，是否准备有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。
(3)按验证总计划完成验证后，应有一个项目的总结报告。
5.验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。完整的验证文件应包括以下内容：(1)验证方案：
---验证的目的和实施的前提条件；---验证采用的方法或程序；
---取样方法和检测方法、合格标准；---生产过程所使用的检测设备的校准；---验证原始检测数据记录、结果；
---批准项目，必要时可注明再验证的周期；
(2)验证报告。验证结果的总结报告、验证结论等。
(3)验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。
(4)验证文件应有验证资料一览表。
(5)产品验证文件是否由质量保证部门(QA)按文件要求归档。
扩展阅读：GMP检查指南(人事行政销售部)
目录
（201*年12月30日修订）
通则
一、机构与人员二、厂房与设施三、设备四、物料五、卫生六、验证七、文件八、生产管理九、质量管理十、产品销售与收回十一、不良反应与用户投诉十二、自检
十三、附录：示例与参考一．国内外洁净级别标准比较二．微生物室主要功能间的设置三．更衣、气锁及除尘
四．非最终灭菌无菌药品平面布置常见问题剖析五．质量管理部门的质量职能
新的GMP检查条款最大的变化如下：1、对人员的培训方面增加了技能的培训，在检查时可能会查看培训案卷，但最大的可能性是在检查时可能会对不明白的地方随时与员工交流，看员工的实际操作等。
一、机构与人员【检查核心】
药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。
【检查条款及方法】
*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
1.看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容并有负责培训的职能部门/人员。
2.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理部门相关中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。
3.质量管理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项：4.1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统；4.2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量控制规程；
4.3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；4.4确保物料、中间体、成品都经过适当的检测并有测试报告；4.5审核评价批记录，在决定放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录，确保各种重要偏差已进行过调查并已有纠正措施；
4.6确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理；4.7批准和监督由被委托方承担的委托检验；4.8检查本部门、厂房和设备的维护情况；
4.9确保所需的验证（包括检验方法的验证）以及控制设备的校准都已进行；
4.10确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期/有效期及储存条件；
4.11对产品质量情况定期进行回顾及审核；
4.12确保本部门人员都已经过必要的GMP及岗位操作的基础培训和继续培训，并根据实际需要适当调整培训计划。
5.生产管理部门的职责应以文件的形式规定，通常包括以下各项；5.1按书面程序起草、审核、批准和分发各种生产规程；5.2按照已批准的生产规程进行生产操作；
5.3审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；5.4确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；
5.5确保生产设施已清洁并在必要时消毒；5.6确保进行必要的校准并有校准记录；5.7确保厂房和设备的维护保养并有相关记录；5.8确保验证方案、验证报告的审核和批准；5.9对产品、工艺或设备的变更作出评估；
5.10确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。0302应配备与药品生产相适应的管理和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责。
1.企业管理人员一览表。基本内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业学院、所学专业、从药年限、从药经历、所在岗位等。2.企业技术和质量管理人员一览表，基本内容同上。
3、人员学历、职称、职业药师、各类外出培训证书等相关材料的复印件。
4、以上人员均应为全职人员，不能兼职或挂名。
*0401主管生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。
1.主管药品生产和质量的企业负责人应具有条款规定的教育和实践经验。所接受的教育通常包括下列学科：化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科。
2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。3.主管生产和质量管理的企业负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。
*0501生产管理和质量管理部门的负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验。，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验。所接受的教育同0401条。
2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。3.生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。
4.通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量实践经验，是否有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
*0502生产管理和质量管理部门负责人不得互相兼任。看组织机构图。
0601企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度和培训档案。
1、查相应的管理制度，制度的执行情况及记录2、查各级人员的GMP培训卷宗，包括岗位操作知识，安全知识等方面的培训。
*0602（新增）企业负责人和各级管理人员应经过药品管理法律法规培训。
查企业负责人的培训卷宗
0701应按本规范对员工进行定期培训和考核。
1.企业培训管理规程：规定本企业负责培训工作的职能部门，制订年度培训计划，落实培训内容（包括：药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等）、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。
2.年度培训计划、培训教材、培训内容、培训考核（考卷）。3.培训小结。
4.人员培训卡（人员培训卡应是人员培训管理规程的附件，通常由各职能部门保存原件，以方便安排本部门人员的培训）。
5.上岗证的颁发（除电工、锅炉工等国家规定的特殊工种外，企业有权自己通过培训和考核，决定发放本企业员工的上岗证，应查是否适当的培训及考核材料）。
6.检查中应结合对有关人员的考核、询问，对企业培训效果做客观、实际的评价。二、厂房与设施【检查核心】
药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。
【检查条款及方法】
0801企业药品生产环境应整洁，厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助总体布局应合理，不得互相妨碍。
1.厂房周边环境及厂区、.生产、行政、生活和辅助区布局图。2.相邻厂房的设置，如原料与制剂、有特殊要求的厂房等应符合规定。3.危险品库的位置。
4.污染源如：锅炉房的位置，垃圾存放、明沟处理、闲置物资堆放等。5、环境是否整洁。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。1001厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。1.生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
2.有相应的书面规程、规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。七、文件【检查核心】
实施GMP必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作以及各种记录。【检查条款及方法】
6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。1.相应的管理制度。2.制度的执行情况及记录。
6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和产品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。按要求检查相关的管理文件。
6401是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。
1.文件管理的文件。2.文件分类、编号管理文件。
3.起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印、过期文件收回、归档等规定。
6401分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，是否在工作现场出现。
1.生产现场是否有与岗位操作相关的现行版本的文件。
2.查过期文件的收回情况及记录。3.现场是否有未经批准的或过时作废的文件。
6501文件的制定是否符合规定。
1.文件的标题是否能清楚地说明文件的性质。
2.各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。3.文件使用的语言是否确切、易懂。4.数据表格是否有足够的空间便于填写。
5.文件制定、审查和批准的责任是否明确，并有责任人签名。
5601药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
1.查相关的管理文件，是否包括健康体检工作的主管部门（或专人负责）、体检对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检造册登记、体检档案的建立等内容。
2.是否有人员健康体检档案。3.抽查人员健康体检档案。
5603患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量产生潜在的不利影响的人员，不得进入生产区进行操作或进行质量检验。
查管理文件
十、产品销售与回收【检查核心】
药品销售必须列入管理系统，使销售记录具有可追溯性，必要时能追查并及时收回已售出的药品。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。
【检查条款及条件】
*7701每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。
1.查相关的管理文件。2.查销售记录。
7801销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。
查销售记录的保存期限。
7901药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。
1.应建立一个系统，以便及时、可靠地召回怀疑有质量问题的产品。2.查是否有退货处理规程，退回的药品应有醒目标志，并有安全可靠的措施与其他产品隔离。3.按国家有关规定，判为假、劣药的药品不得退货。
4.查退货记录，并查退货质量判定依据（注意运输条件对原定有效期有何影响）。
5.抽查因质量原因退货的药品批号，查发生质量问题的原因及纠偏措施。
7902因质量原因退货或收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。
1.查监督销毁记录，看是否符合规定。2.涉及其他批号时的处理记录。
十二、自检【检查核心】
自检是检查、评估企业是否符合GMP的手段，也是提高GMP实施水平的重要方法。自检应定期进行，自检中发现的缺陷项应制订整改计划进行整改。
【检查条款及方法】
8301药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对执行规范要求的全部情况定期进行检查，对缺陷进行改正。
1.检查企业的自检规程，是否涵盖以下内容：1.1人员；1.2厂房和设施；1.3厂房及设备的维护；
1.4起始原料、中间体、原料药的贮存；1.5设备；1.6生产及中间控制；1.7质量控制；1.8文件；1.9清洁卫生；1.10验证及再验证计划；1.11仪器及仪表的校准；1.12药品的撤回；1.13投诉处理；1.14标签管理；
1.15上次自检及整改的结果；
2.检查企业自检小组的组成及自检计划。
3.检查自检报告的内容是否包括自检目的、结果、偏差、整改措施。4.自检完成后应形成整改计划，经批准的整改计划及时完成。5.应对整改计划的设施情况进行跟踪检查。
6.当出现质量事故或样品抽检不合格时，可检查企业专项质量审计报告。
7.药厂自检至少每年一次，质量管理部门应对自检结果进行评估，并决定是否需要整改或再验证。
8401自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容应包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。
1.查自检记录及自检报告，看结果评估，整改意见、建议。2.查自检档案。
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