心血管疾病生物标记物总结
心血管生物标记物（Biomarkers）在心血管疾病的预测、诊断、危险分层、药物选择、预后评估等方面都有十分重要的作用。目前心血管疾病主要的Biomarkers有CK、CK-MB、Myo（myoglobin肌红蛋白）、CRP/hsCRP、LDL-c/HDL-c、HCY（homocysteine高半胱氨酸）、cTnI/cTnT、ANP、BNP/NT-ProBNP等等。但这些Biomarkers尚不够特异和敏感，难以满足预测、早期诊断、病程分级和预后判定的要求。近年来由于“组”生物学和病理生理学的进展，心血管疾病的Biomarkers的研究亦取得了很大的进步，提出和发现了300多种新的各种类型和分层的Biomarkers，有力地推动了心血管疾病的临床和基础研究，成为心血管研究的一个热点。这些新发现和提出的Biomarkers，大体上可分为以下十大类：
急性冠状动脉综合症（ACS）和急性心梗的Biomarkers：主要有MicroRNAs、GDP-15（Growthdifferentiationfactor-15生长分化因子15）、H-FABP（心型脂肪酸结合蛋白）、sLOX-1（人可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（sLOX-1）、MPO（髓过氧化物酶）、IMA（缺血修饰白蛋白）、IL-10、IL-6、CD40L（白细胞分化抗原配体）、CXCL16（趋化因子配体
16）、ET1/cTproET1、MRproANP（midregionalpro-atrialnatriureticpeptide）、MRproADM等
等。
心功能不全（HF）的Biomarkers：主要有Osteopontin（骨桥蛋白(osteopontin,OPN)）（OGP（成骨生长肽））、GDF-15（生长分化因子15）、CTGF（结缔组织生长因子）、TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导剂(tumornecrosisfactor-likeweakinducerofapopto-sis,TWEAK)）、AnnexinA5（膜联蛋白A5(annexinA5,简称AnxA5）、SecretograninII（分泌粒蛋白2）、Pentraxin3（(pentraxin3,PTX-3)）、GALectin3（半乳凝素3）、CA125、DLIFs（Digoxin-likeimmunoreactivefactors地高辛样免疫活性因子）、OLF（强心类固醇（DLIF、OLF））、Neureagulin-1β（NRG-1β神经调节蛋白-1β）、Urocortin（Ucn属于促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）家族的新成员）、Apelin（心血管活性多肽，其与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，属于RAS的新组分，Apelin存在于人及小鼠脂肪细胞，大鼠胰岛！）、ST2（白细胞介素-1受体家族成员ST2，白细胞介素-33（IL-33）是ST2的功能配体。IL-33／ST2信号途径）、Adiponectin(脂联素)等。
动脉粥样硬化（CADorAS）的Biomarkers：主要有LP-PLA(脂蛋白磷脂酶A)、ApoA1(载
脂蛋白A1)、ApoB100、Lp(a)(脂蛋白a)、OX-LDL(氧化修饰型低密度脂蛋白)、MDA-LDL(丙
二醛(MDA)修饰型LDL)、sRAGE(可溶性糖基化终产物受体)、sFASL、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、VACM(血管细胞粘附分子)、PAI(纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI1)、PaPPA(血清妊娠相关蛋白A)、CystatinC(胱
抑素C血清胱抑素C(CystatinC也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C))、D-Dimer、GP-BB(血清糖原磷酸化同功酶)、MMPs、Cathepsins(组织蛋白酶类)等等。
心肌肥厚相关的Biomarkers：主要有ACE、AGT-II（血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、IGF-1（insulinandinsulin-likegrowthfactor-1]胰岛素和胰岛素样生长因子-1）、IGFBP-1（胰岛素样生长因子结合蛋白-3）、TGF-β（转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β)）、CTGF（结缔组织生长因子（CTGF）、EGF（(EpidermalGrowthFactor表皮生长因子、Collagens（胶原）、Calcineurin（心肌钙调神经磷酸酶(Calcineurin)、MMPs/TIMP（组织金属蛋白酶抑制剂-1）、TNF-β（肿瘤坏死因子α）、sTNFR1（可溶性肿瘤坏死因子受体1）、sFas/sFasL、Aldosterone（醛固酮）、CYPIIB2(醛固酮合成酶)、ET、IL-6以及NF-KB(核因子-kB)、AP-1(活化蛋白-1)、STAT-5(转录激活因子5)、SMADs(Smads蛋白家族：Smads家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用)、NFAT(nuclearfactorofactivatedTcells活化T细胞核因子)、MEEF-2等转录因子等。
内皮功能损伤相关的Biomarkers：主要有vWF、sFasL、STM（可溶性血栓调节蛋白）、TFPI（组织因子途径抑制因子(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)、P-Sel（P-选择素P-sel）、TAT、ADMA/SDMA（不对称二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine,ADMA）是NOS的内源性竞争性抑制剂.SDMA是ADMA生物学上无活性的立体异构体）、ET-1、Annexin（钙依赖性磷脂结合蛋白）、PAF-1（血浆血小板活化因子1）、eNOS、PGI2、Endostadin（内皮抑素）、Integrin（整合素）、ICAM、VACM、HMGB-1（高迁移率蛋白-1）等等。
炎症相关的Biomarkers：主要有hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、IL-1/IL-1RA、TNF-β、MCP-1（单核细胞化学趋化蛋白质1）、COX-2、PPAR-R（过氧化物酶体增殖物激活受体）、CD40L、Neoptierin（一种鸟苷三磷酸（GTP）的分解代谢的产物，作为免疫系统的细胞活化标志）、AmyloidA（SAA，血清淀粉样蛋白A）等等。
脂蛋白及其相关的Biomarkers：主要有LP-PLA2、OX-LDL、MDA-LDL（丙二醛修饰的低密度脂蛋白）、Lp(a)、ApoA1、ApoB100、Praraoxonase-1（Paraoxonase1(PON1)isaHDL-associatedenzymethatcatalyzesthehydrolysisoflipidperoxidesinLDLandHDLandhasbeenpostulatedasamemberoftheplasmaantioxidantsystem）、PLTP
（磷脂转移蛋白）、LOX-1（血凝素氧化低密度脂蛋白受体-1）、MPO（髓过氧化物酶）、Adiponectin（脂联素）、Leptin（瘦素）等等。
凝血及纤溶活性相关的Biomarkers：主要有PF-4（血小板因子4）、TPA（组织纤溶酶原激活剂）、vWF（血管性血友病因子）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制因子1）、β-TG（β-thrombocyteglobulin]β-血小板球蛋白）、TAFI（凝血酶激活纤溶抑制物）、PAP（纤溶
酶抗纤溶酶复合物）、D-Dimer、PDGF（血小板衍生生长因子）、P-Sel（P-选择素）、sCD40L
等等。
血管生成相关的Biomarkers：主要有VEGF（血管内皮生长因子）、PIGF（placentagrowthfactor]胎盘生长因子）、HGF（造血生长因子）、FGF（成纤维细胞生长因子）、CTGF（结缔组织生长因子）、PDGF（血小板源性生长因子）、GCSF（粒细胞集落刺激因子）、PLGF（血小板生长因子）、SCF（干细胞因子）、EPO、MMPS/TIMP（基质金属蛋白酶(MMPs)/基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)）、Ang-1（血管形成素-1）等等。
应激和组织坏死相关的Biomarkers：除了已知的ANP、BNP、NT-ProBNP（N末端脑钠肽前体（NT-proBNP））、cTnC/cTnI以外，还有MRproANP、MRproADM（ADM-肾上腺髓质素）、OX-LDL（氧化低密度脂蛋白）、LP-LPA2、MOP（甲氧补骨脂素？）、NADPH氧化酶、FABPs（脂
肪酸结合蛋白）、FFAu（未结合游离脂肪酸(unboundfreefattyacids,FFAu)）、IMA（缺血修饰清蛋白）以及心血管钙化相关的MBP-2（髓磷脂碱蛋白？）、OPN（骨桥蛋白，骨调结素）、OPG（骨保护素）、MGP（基质Gla蛋白matrixGlaprotein，MGP)、ChromograninB
（嗜铬粒蛋白B），FGF-23（fibroblastgrowthfactor23，成纤维细胞生长因子23)、ucMGP（非羟基化基质Gla蛋白uncarboxylatedmatrixGlaprotein，）和胎球蛋白-A等等。
相关的Biomarkers还有很多，它们各具特色，可帮助心血管疾病的诊断和危险因子的分层评估。但仍不能完全满足特异、敏感、快捷、可以预测和预后的要求，特别是对于心血管急性事件如急性心肌梗塞、急性冠脉综合症、猝死、脑卒中等这样严重突发的预测、早期诊断、时间和预后有密切关系的疾病，至今仍缺少十分满意的Biomarkers。目前多主张多种Biomarkers的组合应用，这不仅可以提高诊断的效率和准确性，进行危险因子的分层分析，而且可以指导合理和个体化的治疗，并进行预后的评估。但是，如何组合，目前仍缺乏可统一和有效的方案，需要进一步研究。当前，我们还应该建立心血管疾病Biomarkers的
数据库，对Biomarkers进行梳理、分类和系统分析，提出不同心血管疾病预测、早期诊断、危险分层、药物选择、预后评估的Biomarkers的临床路线（Pathway），进行更大规模多中心的临床试验。要特别加强心脏突发事件、脑卒中、急性心梗、急性冠脉综合症的早期预测和用药效果Biomarkers的研发。此外，还应该将临床生化学检查与SNPs分析结合起来。
值得提出的是MicroRNA作为心血管疾病的Biomarkers可能具有重要的研究价值和实际应用前景。鉴于多数心血管病的Biomarkers多是多肽和蛋白质，都是基因表达的产物，它们都受着不同MicroRNA的网络调控，在心血管疾病的发生、发展中起着十分重要的作用。对同一个病理过程，同一种蛋白质和靶分子，常有正相和反相的不同MicroRNA的调控，可以更全面、更准确、更快捷的反映疾病的状态。目前MicroRNA的测定多用PCR技术，迅速、简便、经济、易行。最近，它作为一种新的灵敏的心血管疾病的Biomarkers已在临床试用，并已取得良好的效果。初步实验证明它对心梗的诊断较cTn和BNP更灵敏，更精确。目前已开始试用于心力衰竭、冠心病、急性冠脉综合症等疾病的诊断。此外，MicroRNA还可作为心血管疾病治疗的Targets，指导心血管病的分子治疗。因此，应用组合的多种MicroRNA作为心血管病的Biomarkers是一个值得研究和发展的方向。
扩展阅读：心血管疾病生物标志物
心血管疾病生物标志物
近年来，随着基因组学，蛋白组学和系统生物学的迅猛进展，大量生物信息的不断涌现，确定心血管疾病的生物标志物已经成为一种迫切的需求，目前正在不断的从定义到方法学上进行规范化。本文简述临床相关内容。
生物标志物是指能够客观反映正常生物学进程，致病机制或对治疗干预的药理学改变的可测定或评估的特征性指标。它可以通过测定生物样本，或直接检查病人的体征，或影像学检测获得。生物标志物分为三级：①0级：反映疾病的自然进程和已知的临床指标长期相关的标志物；②1级：反映治疗干预的疗效及其相关作用机制的指标；③2级（替代终点）：根据流行病学研究或治疗或其他科学依据证实能够替代临床终点并且能够预测临床获益（有害及无益）的指标。生物标志物能够反映疾病发生发展全过程，从疾病最初的轨迹，危险因素或危险标志物；到疾病的状态，亚临床或临床；到疾病的进展速度。生物标志物可以分为以下五类：前期指标：确定发生疾病的危险；筛选指标：发现亚临床情况；诊断指标：识别明显的疾病；分类指标：疾病的分类或程度；预后指标：预测疾病未来的进展，包括复发或对治疗的反应以及监测治疗的疗效。
生物标志物的确立是一个复杂的过程，一般需要经过五个阶段，临床前探索期，发现靶目标，确定生物标志物，明确可行性；临床验证期，生物标志物的检测方法标准化，得到公认并且与疾病相关；回顾性研究期，由临床流行病研究中心将库存的标本进行回顾性的研究；临床前瞻性研究期，通过纵向的前瞻性研究筛选疾病；临床应用期，通过在随机对照的临床研究或临床实践中的应用，达到控制疾病的目的。
一个新的生物标志物在应用前需要回答如下关键问题；检测方法是否标准化？能否重复？准确性、有效性如何？生物标志物在一般人群或选择的健康人群中的分布情况？异常水平（参照标准和分辨值）？是否与已知的心血管危险因素相关？是否揭示新的发病机制？能否预测疾病的进程？解释新的生物标志物与心血管疾病的关系时哪些情况需要排除？新的标志物是否优于现有的标志物或增强其效益？新的标志物与已知的标志物联合，多重标志物检验能否使心血管疾病的诊断得以改善？是否增加预测危险能力？新的标志物能否反映药物的治疗疗效或相关的作用？新的标志物作为筛选、诊断、预后指标能否改善临床实践？价格效益比值如何？
目前已知的心血管生物标志物能够反映易损病人的情况，包括易损动脉，易损血液和易损心肌。主要指标见表57-1。
以急性冠脉综合征为例，从动脉粥样硬化的发生发展到亚临床阶段到明显急性病变，每一阶段均有生物标志物出现，急性冠脉综合征常伴随进行性冠脉狭窄，动态管腔闭塞，斑块的炎症、不稳定和破裂，血栓形成，造成心肌缺血或坏死，随着时间的推移，心室发生重构。每一阶段，特殊的标志物或酶被激活，从外周血中可以检测到相应的变化。不稳定的斑块富含巨噬细胞，释放溶解酶如金属蛋白酶，此外，髓过氧化物酶，细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子均增高。斑块破裂伴有可溶性CD40配体，胎盘生长因子，妊娠有关的血浆蛋白和黏附因子等释放。斑块上的血栓形成，可出现D-二聚体、纤溶酶原活化因子抑制物和血管假性血支病因子的升高。在出现有症状的心肌缺血之前几小时，缺血修饰的白蛋白升高。心肌坏死后呈现时间依赖性释放心肌细胞成分，如肌钙蛋白，肌红蛋白，肌酸激酶MB。非ST段抬高心梗的病人肌钙蛋白升高，不仅是心肌坏死的标志，而且表明存在血栓生成和末梢血管由血小板微团聚体形成的微栓塞，因此，肌钙蛋白升高也是抗血小板和抗栓治疗的指征。缺血或梗死导致血流动力学的改变，引起循环中利钠肽的增高。急性冠脉综合征时生物标志物的判断需要注意几点，何时？从有症状到取血时间。何处？哪个实验室检测，急诊，CCU？何阶段？缺血或坏死？参考值或诊断值多少？哪些指标、哪些免疫监测方法应该使用？等等。
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