EHJ：201*心脏病总结之心血管疾病预防篇

时间：2019-05-29 22:54:52 网站：公文素材库

EHJ：201*心脏病总结之心血管疾病预防篇

医脉通201*-01-09发表评论分享

在过去的30年里，得益于治疗的改进，特别对危险因素控制和预防干预措施的强化，欧洲心血管病死亡率下降了近50%。本文就201*年心血管疾病预防方面的关键研究做一回顾总结，包括流行病学、高血压控制、血脂学、糖尿病学、生活方式改变等领域发表的重要研究。糖尿病领域的EXAMINE试验和血脂领域的HPS-2-THRIVE试验并未显示出相关事件的减少；而EUROASOIREIV研究的二级预防治疗临床实践仍未达到最佳结果。

◎EXAMINE和SAVOR研究结果解读：观点各异◎HPS2-THRIVE试验结果引关注

201*年，强调预防的研究显示出该领域的动态进展，但仅仅掌握这些进展是不够的，没有在实践中去实施和执行等同于徒劳。本文总结了201*年心血管疾病预防领域一些令人关注的新见解。[EurHeartJ201*Jan2;[Epubaheadofprint]PMID:24385374]

一、简介

尽管这30年来欧洲的心血管疾病死亡率大幅下降（近50%），但心血管疾病仍是死亡的主要原因，其中男性占42%，女性占52%。全世界每年因心血管疾病死亡的人数为1700万。

因此，看到预防医学不但在科学知识领域、同时也在医疗保健系统实践领域进入一个新时代是非常令人振奋的。在过去的几年里，预防研究在流行病学、临床和试验方面的数据汇集后最终影响了最高层的政治决策。201*年9月，来自113个联合国会员国的代表在纽约召开的联合国高级会议上签署了一项共同声明。该声明将抗击非传染性疾病（NCDs）作为医疗保健的首要任务；政治目标是到2025年将非传染性疾病死亡率降低25%。但是，预防干预并非对所有的非传染性疾病都奏效。因此，要达到25%的目标，估计到2025年心血管疾病的死亡率需要下降40%。预防研究知识的迅速扩充为达到上述宏伟目标提供了科学证据。

二、心血管疾病预防的流行病学研究

（一）心血管危险因素控制的当前趋势1.PURE研究

PURE研究是一项为数不多的真正意义上的关于全球心血管疾病预防的流行病学研究。来自17个国家628个社区的15.4万人参与了此项研究，既包括北美、欧洲的高收入国家，巴西、阿根廷、马来西亚、中国等中等收入国家，也包括印度、巴基斯坦、孟加拉国、津巴布韦等低收入国家。

◎—悲剧‖抑或—契机‖？聚焦低中收入国家心血管健康

Yusuf教授与团队希望通过3.8年的长期随访和定期联系明确不同社会经济环境下心血管疾病的患病率和死亡率，并计算每位参与者的INTERHEART风险评分（IRS）包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心脏病家族史、腰臀比、心理状态、饮食和体育活动等条目。

研究结果没有出乎人们的意料，高收入国家IRS最高，中等收入国家次之，低收入国家最低；但致命性心血管疾病的发病率却完全相反，由于低收入国家的卫生系统无法像高收入国家那样有效地干预危险因素和疾病临床表现，其每个IRS得分对应的死亡人数更高。研究者认为，全球心血管疾病防治需要更强和更有效的卫生保健系统。

2.EUROASPIRE-IV研究

EUROASPIRE研究是一项具有里程碑意义的研究。在EUROASPIRE-IV研究中，研究者以独特的视角对欧洲冠脉疾病患者的药物使用和心血管危险因素控制趋势进行了分析。研究纳入欧洲超过25个国家的100多个中心。尽管他汀类、阿司匹林、ACEI类药物的使用广泛，但在冠脉疾病患者中，仍有75%的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）未达标（140/90mmHg]）的成人中，忽视健康的生活方式习惯也可显著增加全因死亡率。与拥有5种健康习惯人群相比，那些只有0-1种健康习惯人群的全因死亡率增加了近5倍（HR[heartrate]：4.89，95%CI：1.4916.0）。

（三）心率能否预测一般人群的心血管风险？

自SHIFT研究发表以来，心力衰竭患者心率加快可预测死亡率增加已成为医学常识。但是，这适用于一般人群吗？平均心率是否会随着时间而变化？这两个问题也是Plichart主持的基于人群的大规模研究的核心问题。研究纳入1992年至201*年间做过免费标准心脏检查的连续性参与者226288名，其中男性141533名，女性84755名，年龄44.7±12.7岁。在15年的研究期间，男性的平均心率从68.9±10.4次/分降到63.7±9.0次/分，女性从72.2±10.3次/分降到65.2±9.0次/分，二者P＜0.001；且这种变化独立于危险因素的变化。在多变量分析中，较高的心率（≥80次/分VS度升高HDL-C水平，但未能改善血管内皮功能和减少ACS患者心血管事件。在降低血脂为目标的心血管事件预防中，他汀类药物正在艰难地寻找着有效的—合作伙伴‖。IMPROVE-IT研究正在验证他汀+依折麦布对心血管事件的作用。除了具有潜在降低LDL-C作用的CETP抑制剂外，他汀治疗+PCSK-9抑制剂（单克隆抗体）正进入大型临床试验项目。此外，在1期试验中，PCSK9抑制剂通过RNA干扰降低LDL-C成为一种潜在的安全机制。

近期由全球脂质基因联盟发表的最大血脂水平基因相关研究鉴别了大量位点和候选基因，从而可能为脂质生物学带来新见解。此外，在单因素分析中，基因对LDL-C和甘油三酯水平的影响可预测其与冠脉疾病的关系，但HDL-C并无这种联系。再者，HDL-C相关变异体对脂质的亚表现型（如鞘磷脂）有许多明显的不同作用，提示在未来的研究应对HDL-C相关的变异体进行功能分组。

（三）糖尿病和肥胖

1.基于肠促胰岛素的糖尿病治疗：第一个大规模心血管结局数据

多项糖尿病患者研究均显示，改善血糖控制可减少微血管并发症。但是，从心血管终点看降糖策略是否安全、降低血糖能够减少心肌梗死、卒中、心血管死亡等大血管并发症，仍有很多不确定性。

两项大规模二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂临床试验正在探讨沙格列汀和阿格列汀降糖对心血管事件的影响。尽管沙格列汀可改善血糖控制，但并未增加/减少缺血性心血管事件的发生率。近期发生ACS的2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，与使用安慰剂相比，阿格列汀并未增加/减少主要心血管不良事件的发生率。上述研究提示我们，还需要其他方法来降低糖尿病患者的心血管风险。

2.长期研究中改变生活方式难以维持

肥胖和糖尿病增加患者今后心血管事件风险已被广泛接受。有些人可能会想当然地认为减肥可以减少肥胖的糖尿病患者的心血管事件。但出乎意料，减肥对心血管疾病的长期效应仍然未知。

Look-AHEAD研究中，研究者将5145名超重或肥胖的2型糖尿病患者随机分配至强化生活方式干预组（通过减少热量摄入及增加体力活动减轻体重）或糖尿病治疗+教育组（对照组）。虽然干预组的体重（1年后：8.6%vs.0.7%；研究结束时：6.0vs.3.5%）和糖化血红蛋白及其它心血管危险因素减少更多，但LDL-C及主要终点事件发生率（1.83VS1.92事件/1000人年HR0.95;0.831.09；P=0.51）并未明显减少，主要终点包括心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中和因心绞痛而住院。

上述研究提示我们，代谢综合征没有简单的治疗方法。干预组的一个关键问题是，1年后体重大幅下降的患者在继续研究期间体重再次上升。同样地，12个月后明显改善的身体状态在随后的研究中再次变差。提示，坚持生活方式干预在第1年内达到最佳，随后却难以坚持。未来的生活方式干预需要解决长期依从性这一关键问题，或许可以使用远程医疗或护理工具。

（四）运动训练：无应答者（心率）变时性能力受损

已经证实耐力训练对慢性心力衰竭等患者有多方面的有益作用，如增加运动耐量、提高生活质量、减少住院等，且非常有可能降低死亡率（基于一项Meta分析）。然而，所有的康复专家都知道实际上患者并未达到预期的良好结局，而且为无应答者寻找的预测指标还不太成功。

瑞士Schmid等在《欧洲心脏病预防杂志》（EuropeanJournalofPreventiveCardiology）上发表了一项研究。评估了120名连续性窦性心律的慢性心衰患者，所有患者均参与了为期3个月的门诊心脏康复项目，无应答者定义为VO2峰值提升的文章中，几大心血管学会呼吁采取行动以通过25个目标使全球非传染性疾病死亡率下降25%。文章题为—时代使命：挽救可预防的心血管疾病死亡‖（Ourtime:acalltosavepreventabledeathfromCVD），我们也确实需要及时地把心血管疾病的预防放回它原来的位置作为卫生领域的优先事项。

关键词：EHJ201*心脏病总结心血管疾病预防

扩展阅读：EHJ：201*心脏病总结之心力衰竭篇

EHJ：201*心脏病总结之心力衰竭篇

医脉通201*-01-11发表评论分享

前言

心力衰竭已经成为21世纪全球范围的流行病，对卫生保健体系的影响日益增加。201*年欧洲心脏病学会（ESC）和201*年美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会（ACCF/AHA）制定的指南已经为当前治疗以减少心衰死亡率和发病率打好了基础。上述指南是有效的，而且是基于治疗无并发症的慢性收缩性左心衰患者的研究证据提出的。

指南制定者承认在心衰诊断、急性心衰、并发症、射血分数保留的心衰（HFpEF）、多项外科手术以及临终关怀等方面证据仍不足。此外，同一治疗是否适用于所有病因和不同遗传背景的患者这一点仍存在疑问。加强神经体液抑制并不能进一步改善治疗。综上，两部指南遗留的许多问题有待今后的研究来解决。

在急性和舒张性心衰的治疗方面也出现了希望的曙光。患者可从二尖瓣重建获益和哪些患者能从心衰管理计划中获益已经明确；基因和蛋白质组学进了一大步；细胞疗法进入了一个有希望的螺旋上升期；基于证据的个体化诊疗给我们带来更大的希望。

一、心衰诊断，没有证据的证据

虽然传统的超声心动图仍然是基本的诊断技术，但是最近提出的超声斑点追踪在评估预后和作为鉴别诊断线索方面有一定的价值。磁共振成像可检测并定位纤维化及圆周应变的细微变化，从而作为无症状人群的心衰入院及死亡的预测指标。分析生物标记物或图像特征，可能有助于更好地理解心衰的发病机制并指导心衰的个体化预防和治疗。但到目前为止，这些研究的结果尚不明确。

目前尚无针对患者的心衰诊断对照终点研究。此外，心衰治疗需要病因学和潜在并发症的信息；换句话说，必须将所有临床信息、相关实验室检查和影像学检查结合才能做出诊断。因此，诊断工具需要对诊断算法进行评估，而不是从不完整或互相矛盾的信息中提取的草案；而上述研究几乎没有做到这一单，指南也仅仅是专家推荐的水平。

二、急性心衰治疗，仅剩一线曙光？

近来，急性失代偿性心衰被认为是严重影响预后的一种类型。针对急性心衰已开展了一系列临床试验，包括经典的心衰药物和新药，如左西孟旦、奈西利肽、Rolofylline（一种腺苷A1受体拮抗剂）、替唑生坦及omecamtivmecarbil（激动肌球蛋白直接激动剂）等，但目前都表明无效。只有新近的松弛素-2带来了一线曙光，松弛素-2可在妊娠期调节循环和肾脏灌注。重组人松弛素-2可减少主要终点事件（呼吸困难）和第三终点事件（180天时死亡发生率）。本研究获得成功可能与排除了低血压患者有关。目前正在针对低血压患者及其他人群进行研究，主要终点事件包括死亡。

三、真实世界中的心衰治疗：并发症管理

系统性疾病“心力衰竭”在临床表现出现之前就已经发生了。这可能是因为存在系统性疾病，例如动脉粥样硬化；导致了多脏器并发症或全身的共病。

慢性心衰荟萃分析全球研究组已经报告了大约40000名慢性心衰患者。年龄、男性、射血分数、纽约心脏协会心功能分级、肾功能衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病已被证实是死亡的预测因子。

欧洲心脏病杂志（EHJ）“心脏与其他器官”栏目探讨了心脏与消化道、肝脏、肾脏以及肺支气管的相互作用。认知障碍和抑郁是心衰死亡率和发病率的严重负担。

发病的多样性及随之产生的复方药物制剂与临床研究的还原论概念是相违背的，我们需要更全面的解决方案。最近的指南已考虑到这种矛盾但是没有提供解决方法，不过至少他们提出了对于特定患者的管理方案。虽然关于管理方案的对照研究结果存在争议，但基于护士和医生的方案对于进展性心衰终究可能是非常有效的。遥测技术可以作为上述方案的补充。至少植入装置的患者从遥控技术得到了获益（201*ESC年会的研究亮点）。这一技术使得更少的患者依赖全科医生的管理。

四、射血分数保留的心衰，合并症的代表？

多年来，射血分数保留的心衰的临床试验是最令人沮丧的。通过降低射血分数治疗心衰的理念在大型HFpEF临床试验中普遍以失败告终。伴随着社会老龄化，HFpEF患病率似乎在上升，患者的伴随疾病也越来越多。两项最新研究或可证实这一问题。

Aldo-DHF试验显示，醛固酮受体拮抗剂安体舒通能够改善左心室舒张功能；但TOPCAT试验显示，安体舒通不能减少主要终点复合心血管事件的发生（201*AHA年会）。RELAX试验对磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非进行了研究，但得出了完全阴性的结果。RELAX试验的受试者中，43%患有糖尿病，19%有慢性阻塞性肺疾病，51%有房颤或房扑，35%有贫血。在Aldo-DHF试验中，受试者也有合并症但发生率较低（糖尿病17%，慢性阻塞性肺疾病3%，房颤5%，平均血红蛋白13.8g/dL）。尽管如此，合并症可能是心衰发生发展的主要原因，而且可能减少心血管治疗的潜在获益。在HFpEF这一临床综合征的治疗中，体育锻炼可以是药物之外的引人注目的替代选择，因为锻炼对HFpEF及多种并发症可能产生有益的影响。

五、个体化医学心衰的日常医疗需要针对特定患者的需求制定个体化治疗方案，需要指南中提供的或者未提供的证据。从病理生理角度制定个体化治疗方案已有很坚实的理论基础。例如心脏再同步化治疗（CRT），即便在轻度心衰伴有广泛的束支传导阻滞和左心室收缩不同步的患者也已被证明是有益的。但是将适应症扩大到不符合上述治疗方法基本概念标准的一般人群正受到来自各方面的阻力。一项大型临床试验证实，收缩性心力衰竭伴QRS＜130ms的患者不能从CRT中获益。这一阴性试验有特殊价值，因其回答了临床最相关的问题，也证实了限制CRT使用的病理生理概念。

个体化医疗可能大范围的采用这种方法，如果包含所有可以获得的信息的话。全基因组关联研究（GWAS）和血浆蛋白质组学可以识别心肌肥厚、慢性或急性失代偿心衰的潜在的新的生物学标志物。许多基因参与自由基生成、铁代谢平衡失调，心脏毒性蒽环霉素的聚集可能预示蒽环霉素诱导的心脏毒性。然而，遗传学和临床信息的结合会更有优势。这种结合可能影响早期心衰治疗和/或将来的特异性预防治疗，而这些可能通过选择性的结合TOP2B的小分子来实现。GWAS可以识别心脏疾病的新风险位点和遗传易感性。因此，GWAS可能提出新的机制假设，通过功能研究证实进而开辟新的治疗途径。显然，遗传学在罕见病和单基因病中最能体现价值；但是，心肌肥厚和心衰这些病理过程也在转录、翻译及翻译后水平受到基因调控。大多数患者需要依靠我们根据其特定情况对指南做出适当调整，为他们制定出个体化的治疗方案。

六、手术治疗

心衰手术已经成为一个快速发展的领域。机械辅助技术发展如此迅速以至于大多数研究因为设备过时而结束。瓣膜手术的进展最引人注目，二尖瓣重建明确优于人工瓣膜。二尖瓣反流国际数据库显示，1021名早期实施二尖瓣重建手术患者与药物治疗相比，死亡率和心衰风险降低；在缺血性二尖瓣反流患者，瓣膜修复和置换在12个月时收缩末容积相似，但二尖瓣修复组的中重度二尖瓣反流复发率高于置换组（32.6%vs2.3%）。在心衰治疗中，瓣膜手术受到了介入治疗的挑战。相比之下，外科左心室重建仍需等待能从该手术中获益的心衰患者亚组标准制定出来才有可能实行。从STICH试验得出的一个草率结论不需要进行可行性试验可能阻碍进一步的深入研究。如果进行可行性试验对于所有患者按照预设程序分类，STICH试验的结果可能会不同。目前迫切需要预先精确测试患者心肌缺血和生存能力的研究。个体化治疗可能是外科决策的最重要因素。

七、治疗新方案

尽管标准化心衰治疗取得了成功，但心衰发病率和死亡率仍高得令人无法接受。在ACEI标准治疗的基础上加ARBs或肾素抑制剂阿利吉仑不但不能增加获益，反而增加副作用。这些研究表明抑制肾素血管紧张素系统（RAS）的治疗方案已达到极限。在特定患者如无糖尿病的患者中，阿利吉仑代替ARB/ACEI是否优于旧药或者联合用药尚不清楚。标准化治疗必须用于参加研究的患者及新药疗效必须在标准治疗之上等伦理原因使临床研究陷入了困境，例如，ACEI与之前证实有效的血管舒张药物比较，ARB和ACEI比较。我们或许应该质疑这些教条思想，因为新药可能更好的取代而并非仅仅优于标准治疗。这一点在进行中的ATMOSPHERE试验中有所考虑，该试验对照组包括阿利吉仑vs.依那普利。

我们还必须考虑减少药品的数量，考虑在多并发症的心衰患者中使用复方制剂的原则。似乎我们正在远离这一原则。研究表明，患者使用地高辛即便是有房颤也并无获益，反而增加死亡率。洋地黄已多次被判死刑，进一步回顾性或注册研究仅仅是薄弱的证据。不管怎样，我们需要新的药物治疗理念，而不是基于现有概念的新药。在那些达到临床研究水平的新药中，静脉铁剂（Ferriccarboxymaltose）可能体现了这一新概念。独立于贫血的治疗作用表明，该药作用于一个迄今为止未知的新机制。中性内肽酶（neprylisin）抑制剂或新的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（如riociguat）可能成为其它的（半）新概念药物。其他有前景的新概念药物尚未进入临床试验阶段。基因治疗可能定位于目前传统药物未涉及的受体或受体激酶表达。针对MicroRNA的治疗是另一个等待临床评价的通路。最后，细胞治疗方法的建立正在努力进行中；冲击波促进冠状动脉途径骨髓细胞或内源性心脏干细胞移植，可能有助于改善心功能。

结语

201*年心衰研究遗留的许多问题有待201*年的研究来解决。指南中许多证据的空白需要填补，其中一部分已经离完成很近了；在急性心衰和舒张性心衰治疗方面有新的希望；心脏手术和瓣膜介入治疗仍需等待证明其与心衰的关系才能有所进展；目前已经明确哪些患者可以从心衰管理方案中获益；存在争议的细胞治疗理念似乎也进入了一个有希望的螺旋上升期；基因和蛋白质组学用于心衰治疗还有很长的路要走，但是我们已经看到了基于证据的个体化诊疗的希望。所有这些进步都会增加心衰管理的复杂程度，也将需要越来越多的跨学科研究。